TED2019
David R. Liu: Can we cure genetic diseases by rewriting DNA?
David R. Liu: Peut-on guérir les maladies génétiques en réécrivant l'ADN ?
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A travers le récit d'une découverte scientifique, le biologiste et chimiste David R. Liu partage une avancée capitale : le développement par son laboratoire de correcteurs génomiques capables de réécrire l'ADN. Cette étape cruciale de la correction génomique porte la promesse de CRISPR à un niveau supérieur : si les protéines de CRISPR sont des ciseaux moléculaires, programmés pour couper des séquences d'ADN spécifiques, les correcteurs génomiques sont des crayons, capables de réécrire directement une lettre d'ADN en une autre. Apprenez-en plus sur le fonctionnement de ces nanomachines et sur leur potentiel pour traiter, voire guérir, les maladies génétiques.
David R. Liu - Chemical biologist
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
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00:13
The most important gift
your mother and father ever gave you
your mother and father ever gave you
0
1286
4031
Le plus beau cadeau
que vous ont offert vos parents,
que vous ont offert vos parents,
00:17
was the two sets
of three billion letters of DNA
of three billion letters of DNA
1
5341
2720
ce sont les deux brins
de trois millions de lettres d'ADN
de trois millions de lettres d'ADN
00:20
that make up your genome.
2
8085
1564
qui forment votre génome.
Mais comme tout ce qui a
trois milliards de composants,
trois milliards de composants,
00:22
But like anything
with three billion components,
with three billion components,
3
10014
2477
00:24
that gift is fragile.
4
12515
1400
ce cadeau est fragile.
00:26
Sunlight, smoking, unhealthy eating,
5
14815
3540
Le soleil, la cigarette,
une mauvaise alimentation
une mauvaise alimentation
00:30
even spontaneous mistakes
made by your cells,
made by your cells,
6
18379
2992
et même des erreurs involontaires
de vos cellules
de vos cellules
00:33
all cause changes to your genome.
7
21395
1923
peuvent modifier votre génome.
00:36
The most common kind of change in DNA
8
24942
3278
La modification d'ADN la plus fréquente
00:40
is the simple swap of one letter,
or base, such as C,
or base, such as C,
9
28244
4229
est le simple remplacement d'une lettre,
ou base, comme C,
ou base, comme C,
00:44
with a different letter,
such as T, G or A.
such as T, G or A.
10
32497
3241
par une autre lettre, comme T, G ou A.
00:48
In any day, the cells in your body
will collectively accumulate
will collectively accumulate
11
36744
3373
Chaque jour, les cellules de votre corps
vont accumuler toutes ensemble
vont accumuler toutes ensemble
00:52
billions of these single-letter swaps,
which are also called "point mutations."
which are also called "point mutations."
12
40141
4836
des milliards de changements de lettres,
appelés aussi « mutations ponctuelles ».
appelés aussi « mutations ponctuelles ».
La plupart de ces mutations ponctuelles
sont inoffensives.
sont inoffensives.
00:58
Now, most of these
point mutations are harmless.
point mutations are harmless.
13
46147
2531
01:00
But every now and then,
14
48702
1158
Mais de temps en temps,
01:01
a point mutation disrupts
an important capability in a cell
an important capability in a cell
15
49884
3993
une mutation ponctuelle perturbe
une faculté importante d'une cellule
une faculté importante d'une cellule
01:05
or causes a cell to misbehave
in harmful ways.
in harmful ways.
16
53901
3355
ou la conduit à dysfonctionner
de façon nocive.
de façon nocive.
01:10
If that mutation were inherited
from your parents
from your parents
17
58099
2999
Si cette mutation
est héritée de vos parents
est héritée de vos parents
01:13
or occurred early enough
in your development,
in your development,
18
61122
2660
ou se produit très tôt
dans votre développement,
dans votre développement,
01:15
then the result would be
that many or all of your cells
that many or all of your cells
19
63806
2966
alors il en résulte que
beaucoup ou toutes vos cellules
beaucoup ou toutes vos cellules
01:18
contain this harmful mutation.
20
66796
1912
contiennent cette mutation nocive.
01:21
And then you would be one
of hundreds of millions of people
of hundreds of millions of people
21
69153
3270
Et ainsi vous seriez l'une
des centaines de millions de personnes
des centaines de millions de personnes
01:24
with a genetic disease,
22
72447
1611
avec une maladie génétique
01:26
such as sickle cell anemia or progeria
23
74082
3003
comme la drépanocytose, la progéria,
01:29
or muscular dystrophy
or Tay-Sachs disease.
or Tay-Sachs disease.
24
77109
3121
la dystrophie musculaire
ou la maladie de Tay-Sachs.
ou la maladie de Tay-Sachs.
01:34
Grievous genetic diseases
caused by point mutations
caused by point mutations
25
82225
3182
Les maladies génétiques graves
causées par des mutations ponctuelles
causées par des mutations ponctuelles
01:37
are especially frustrating,
26
85431
1993
sont particulièrement frustrantes
01:39
because we often know
the exact single-letter change
the exact single-letter change
27
87448
2904
car on sait souvent que modifier
juste une seule lettre
juste une seule lettre
01:42
that causes the disease
and, in theory, could cure the disease.
and, in theory, could cure the disease.
28
90376
4200
à l'origine de la maladie
pourrait, en théorie, la guérir.
pourrait, en théorie, la guérir.
01:47
Millions suffer from sickle cell anemia
29
95268
2849
Des millions de gens
souffrent de drépanocytose
souffrent de drépanocytose
01:50
because they have
a single A to T point mutations
a single A to T point mutations
30
98141
3071
car ils ont une seule mutation ponctuelle
du A par un T
du A par un T
01:53
in both copies of their hemoglobin gene.
31
101236
2361
et les deux copies
dans leur gène de l'hémoglobine.
dans leur gène de l'hémoglobine.
01:57
And children with progeria
are born with a T
are born with a T
32
105529
3132
Les enfants atteints de progéria
naissent avec un T
naissent avec un T
02:00
at a single position in their genome
33
108685
2168
à un endroit précis de leur génome
02:02
where you have a C,
34
110877
1399
où tous les autres ont un C,
02:05
with the devastating consequence
that these wonderful, bright kids
that these wonderful, bright kids
35
113125
3439
ce qui a pour terrible conséquence
de faire vieillir très vite
de faire vieillir très vite
02:08
age very rapidly and pass away
by about age 14.
by about age 14.
36
116588
3976
ces enfants merveilleusement intelligents
qui meurent autour de 14 ans.
qui meurent autour de 14 ans.
02:14
Throughout the history of medicine,
37
122358
1683
Depuis que la médecine existe,
02:16
we have not had a way
to efficiently correct point mutations
to efficiently correct point mutations
38
124065
3060
nous ne pouvions pas corriger
efficacement ces mutations ponctuelles
efficacement ces mutations ponctuelles
02:19
in living systems,
39
127149
1769
dans les systèmes vivants,
02:20
to change that disease-causing
T back into a C.
T back into a C.
40
128942
3200
changer à nouveau le T,
à l'origine de la maladie, en C.
à l'origine de la maladie, en C.
02:25
Perhaps until now.
41
133482
1968
Jusqu'à maintenant peut-être.
02:27
Because my laboratory recently succeeded
in developing such a capability,
in developing such a capability,
42
135474
4190
Car mon laboratoire a récemment réussi
à développer une telle possibilité,
à développer une telle possibilité,
02:31
which we call "base editing."
43
139688
1800
qu'on appelle « correction génomique ».
02:35
The story of how we developed base editing
44
143277
2024
L'histoire de la correction génomique
02:37
actually begins three billion years ago.
45
145325
2674
remonte en fait
à trois milliards d'années.
à trois milliards d'années.
02:41
We think of bacteria
as sources of infection,
as sources of infection,
46
149055
2660
Nous voyons les bactéries
comme des sources d'infection,
comme des sources d'infection,
02:43
but bacteria themselves are also
prone to being infected,
prone to being infected,
47
151739
3314
alors qu'elles ont aussi tendance
à être infectées elles-mêmes,
à être infectées elles-mêmes,
02:47
in particular, by viruses.
48
155077
1907
notamment par des virus.
02:49
So about three billion years ago,
49
157871
2151
Il y a environ trois milliards d'années,
02:52
bacteria evolved a defense mechanism
to fight viral infection.
to fight viral infection.
50
160046
3880
les bactéries ont développé un mécanisme
de défense contre les infections virales.
de défense contre les infections virales.
02:57
That defense mechanism
is now better known as CRISPR.
is now better known as CRISPR.
51
165649
2785
Ce mécanisme défensif
est aujourd'hui appelé CRISPR.
est aujourd'hui appelé CRISPR.
03:01
And the warhead in CRISPR
is this purple protein
is this purple protein
52
169008
2825
Et le fer de lance de CRISPR,
c'est cette protéine violette
c'est cette protéine violette
03:03
that acts like molecular
scissors to cut DNA,
scissors to cut DNA,
53
171857
3778
qui agit comme des ciseaux à molécules
pour couper l'ADN,
pour couper l'ADN,
03:07
breaking the double helix into two pieces.
54
175659
2428
brisant la double hélice en deux morceaux.
03:11
If CRISPR couldn't distinguish
between bacterial and viral DNA,
between bacterial and viral DNA,
55
179323
3976
Si CRISPR ne pouvait pas distinguer
l'ADN viral de l'ADN bactérien,
l'ADN viral de l'ADN bactérien,
03:15
it wouldn't be a very useful
defense system.
defense system.
56
183323
2239
ce ne serait pas
un système de défense très utile.
un système de défense très utile.
03:18
But the most amazing feature of CRISPR
57
186315
2785
Mais la caractéristique
la plus incroyable de CRISPR,
la plus incroyable de CRISPR,
03:21
is that the scissors can be
programmed to search for,
programmed to search for,
58
189124
5037
c'est que les ciseaux peuvent être
programmés pour chercher,
programmés pour chercher,
03:26
bind to and cut
59
194185
2423
relier et couper
03:28
only a specific DNA sequence.
60
196632
2738
une séquence d'ADN bien spécifique.
Donc, quand une bactérie se retrouve
face à un virus pour la première fois,
face à un virus pour la première fois,
03:32
So when a bacterium encounters
a virus for the first time,
a virus for the first time,
61
200911
3397
03:36
it can store a small snippet
of that virus's DNA
of that virus's DNA
62
204332
3373
elle peut enregistrer un petit bout
de l'ADN de ce virus,
de l'ADN de ce virus,
03:39
for use as a program
to direct the CRISPR scissors
to direct the CRISPR scissors
63
207729
3644
l'utiliser comme logiciel
pour guider les ciseaux de CRISPR
pour guider les ciseaux de CRISPR
03:43
to cut that viral DNA sequence
during a future infection.
during a future infection.
64
211397
3536
et couper cette séquence de l'ADN viral
lors d'une infection future.
lors d'une infection future.
03:47
Cutting a virus's DNA messes up
the function of the cut viral gene,
the function of the cut viral gene,
65
215778
4913
Couper l'ADN d'un virus perturbe
l'activité du gène viral tranché
l'activité du gène viral tranché
03:52
and therefore disrupts
the virus's life cycle.
the virus's life cycle.
66
220715
2702
et bouleverse par conséquent
le cycle de vie du virus.
le cycle de vie du virus.
03:58
Remarkable researchers including
Emmanuelle Charpentier, George Church,
Emmanuelle Charpentier, George Church,
67
226059
4801
De remarquables chercheurs dont
Emmanuelle Charpentier, Georges Church,
Emmanuelle Charpentier, Georges Church,
04:02
Jennifer Doudna and Feng Zhang
68
230884
2653
Jennifer Doudna et Feng Zhang
04:05
showed six years ago how CRISPR scissors
could be programmed
could be programmed
69
233561
3969
ont montré il y a six ans comment les
ciseaux de CRISPR peuvent être programmés
ciseaux de CRISPR peuvent être programmés
04:09
to cut DNA sequences of our choosing,
70
237554
2587
pour couper des séquences d'ADN
de notre choix,
de notre choix,
04:12
including sequences in your genome,
71
240165
2369
y compris des séquences d'ADN
de votre génome,
de votre génome,
04:14
instead of the viral DNA sequences
chosen by bacteria.
chosen by bacteria.
72
242558
3343
au lieu des séquences de l'ADN viral
ciblé par la bactérie.
ciblé par la bactérie.
04:18
But the outcomes are actually similar.
73
246550
2534
Les résultats sont en fait similaires.
04:21
Cutting a DNA sequence in your genome
74
249606
2468
Couper une séquence d'ADN de votre génome
04:24
also disrupts the function
of the cut gene, typically,
of the cut gene, typically,
75
252098
4127
bouleverse aussi l'activité du gène coupé,
comme on pouvait s'y attendre,
comme on pouvait s'y attendre,
04:28
by causing the insertion and deletion
of random mixtures of DNA letters
of random mixtures of DNA letters
76
256997
4467
en insérant ou en supprimant
des mélanges aléatoires de lettres d'ADN
des mélanges aléatoires de lettres d'ADN
04:33
at the cut site.
77
261488
1153
sur la zone découpée.
04:36
Now, disrupting genes can be very
useful for some applications.
useful for some applications.
78
264625
3881
Dérégler les gènes peut être très utile
pour plusieurs fonctions.
pour plusieurs fonctions.
04:42
But for most point mutations
that cause genetic diseases,
that cause genetic diseases,
79
270005
4301
Pour la majorité des mutations ponctuelles
à l'origine de maladies génétiques,
à l'origine de maladies génétiques,
04:46
simply cutting the already-mutated gene
won't benefit patients,
won't benefit patients,
80
274330
4357
couper seulement le gène déjà muté
n'apporte pas de bénéfice au patient,
n'apporte pas de bénéfice au patient,
04:50
because the function of the mutated gene
needs to be restored,
needs to be restored,
81
278711
3968
car la fonction du gène muté
a besoin d'être rétablie
a besoin d'être rétablie
04:54
not further disrupted.
82
282703
1615
et non d'être déréglée davantage.
04:57
So cutting this
already-mutated hemoglobin gene
already-mutated hemoglobin gene
83
285259
2882
Couper ce gène d'hémoglobine déjà muté
05:00
that causes sickle cell anemia
84
288165
2523
à l'origine de la drépanocytose
05:02
won't restore the ability of patients
to make healthy red blood cells.
to make healthy red blood cells.
85
290712
3516
ne rétablira pas la capacité des patients
à fabriquer des globules rouges sains.
à fabriquer des globules rouges sains.
05:07
And while we can sometimes introduce
new DNA sequences into cells
new DNA sequences into cells
86
295631
4341
On peut parfois insérer de nouvelles
séquences d'ADN dans les cellules
séquences d'ADN dans les cellules
05:11
to replace the DNA sequences
surrounding a cut site,
surrounding a cut site,
87
299996
3421
pour remplacer les séquences d'ADN
autour de la zone découpée,
autour de la zone découpée,
05:15
that process, unfortunately, doesn't work
in most types of cells,
in most types of cells,
88
303441
4324
mais ce procédé ne marche malheureusement
pas pour la plupart des cellules
pas pour la plupart des cellules
05:19
and the disrupted gene outcomes
still predominate.
still predominate.
89
307789
2441
et les effets du gène déréglé
continuent de prédominer.
continuent de prédominer.
Comme beaucoup de scientifiques,
j'ai rêvé d'un futur
j'ai rêvé d'un futur
05:24
Like many scientists,
I've dreamed of a future
I've dreamed of a future
90
312297
2182
05:26
in which we might be able to treat
or maybe even cure
or maybe even cure
91
314503
2774
où nous pourrions soigner
et peut-être même guérir
et peut-être même guérir
les maladies génétiques humaines.
05:29
human genetic diseases.
92
317301
1371
05:31
But I saw the lack of a way
to fix point mutations,
to fix point mutations,
93
319135
3801
Mais j'ai considéré le manque de moyens
pour corriger les mutations ponctuelles,
pour corriger les mutations ponctuelles,
05:34
which cause most human genetic diseases,
94
322960
3024
à l'origine de la majorité
des maladies génétiques chez l'homme,
des maladies génétiques chez l'homme,
05:38
as a major problem standing in the way.
95
326008
2388
comme le problème majeur
qui y faisait obstacle.
qui y faisait obstacle.
05:41
Being a chemist, I began
working with my students
working with my students
96
329434
2668
Étant chimiste,
j'ai travaillé avec mes étudiants
j'ai travaillé avec mes étudiants
05:44
to develop ways on performing chemistry
directly on an individual DNA base,
directly on an individual DNA base,
97
332126
4935
sur comment la chimie peut agir
directement sur une seule base d'ADN,
directement sur une seule base d'ADN,
05:49
to truly fix, rather than disrupt,
the mutations that cause genetic diseases.
the mutations that cause genetic diseases.
98
337085
5619
pour corriger, plutôt que dérégler, les
mutations causant des maladies génétiques.
mutations causant des maladies génétiques.
05:56
The results of our efforts
are molecular machines
are molecular machines
99
344522
2548
Les résultats de nos efforts
sont des nanomachines :
sont des nanomachines :
05:59
called "base editors."
100
347094
1388
les correcteurs génomiques.
06:01
Base editors use the programmable
searching mechanism of CRISPR scissors,
searching mechanism of CRISPR scissors,
101
349618
5475
Les correcteurs génomiques utilisent la
fonction « recherche » des ciseaux CRISPR,
fonction « recherche » des ciseaux CRISPR,
06:07
but instead of cutting the DNA,
102
355117
2936
mais au lieu de couper l'ADN,
06:10
they directly convert
one base to another base
one base to another base
103
358077
2941
ils convertissent directement
une base en une autre
une base en une autre
06:13
without disrupting the rest of the gene.
104
361042
2253
sans perturber le reste du gène.
06:16
So if you think of naturally occurring
CRISPR proteins as molecular scissors,
CRISPR proteins as molecular scissors,
105
364674
4158
Donc, si vous voyez les protéines CRISPR
naturelles comme des ciseaux moléculaires,
naturelles comme des ciseaux moléculaires,
06:20
you can think of base editors as pencils,
106
368856
2786
les correcteurs génomiques
sont comme des crayons,
sont comme des crayons,
06:23
capable of directly rewriting
one DNA letter into another
one DNA letter into another
107
371666
3496
capables de réécrire immédiatement
une lettre d'ADN en une autre
une lettre d'ADN en une autre
06:28
by actually rearranging
the atoms of one DNA base
the atoms of one DNA base
108
376098
3803
en recombinant les atomes
d'une seule base d'ADN
d'une seule base d'ADN
06:31
to instead become a different base.
109
379925
2334
pour la faire devenir une base différente.
06:35
Now, base editors don't exist in nature.
110
383513
2176
Les correcteurs génomiques
n'existent pas dans la nature.
n'existent pas dans la nature.
06:38
In fact, we engineered
the first base editor, shown here,
the first base editor, shown here,
111
386683
3230
Nous avons conçu le premier
correcteur génomique, que vous voyez ici,
correcteur génomique, que vous voyez ici,
06:41
from three separate proteins
112
389937
1357
à partir de trois protéines
06:43
that don't even come
from the same organism.
from the same organism.
113
391318
2230
qui ne proviennent même pas
du même organisme.
du même organisme.
06:46
We started by taking CRISPR scissors
and disabling the ability to cut DNA
and disabling the ability to cut DNA
114
394151
5097
Nous avons d'abord désactivé la faculté
de couper l'ADN des ciseaux CRISPR,
de couper l'ADN des ciseaux CRISPR,
06:51
while retaining its ability to search for
and bind a target DNA sequence
and bind a target DNA sequence
115
399272
4539
tout en conservant sa capacité à chercher
et à se lier avec une séquence d'ADN cible
et à se lier avec une séquence d'ADN cible
06:55
in a programmed manner.
116
403835
1534
de façon programmée.
06:58
To those disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
117
406351
2837
Aux ciseaux CRISPR désactivés,
ici en bleu,
ici en bleu,
07:01
we attached a second protein in red,
118
409212
2508
nous avons relié
la deuxième protéine en rouge,
la deuxième protéine en rouge,
07:03
which performs a chemical reaction
on the DNA base C,
on the DNA base C,
119
411744
4301
qui génère une réaction chimique
en présence de la base C de l'ADN,
en présence de la base C de l'ADN,
07:08
converting it into a base
that behaves like T.
that behaves like T.
120
416069
3333
la transformant en une base
se comportant comme un T.
se comportant comme un T.
07:12
Third, we had to attach
to the first two proteins
to the first two proteins
121
420958
3142
Enfin, nous avons dû associer
aux deux premières protéines
aux deux premières protéines
07:16
the protein shown in purple,
122
424124
1350
la protéine en violet,
07:17
which protects the edited base
from being removed by the cell.
from being removed by the cell.
123
425498
3600
afin d'éviter que la base modifiée
ne soit supprimée de la cellule.
ne soit supprimée de la cellule.
07:22
The net result is an engineered
three-part protein
three-part protein
124
430466
2842
Le résultat final est une protéine
modifiée en trois parties
modifiée en trois parties
07:25
that for the first time
allows us to convert Cs into Ts
allows us to convert Cs into Ts
125
433332
4118
qui permet, pour la première fois,
de convertir des bases C en bases T
de convertir des bases C en bases T
07:29
at specified locations in the genome.
126
437474
2163
à des emplacements spécifiques du génome.
07:33
But even at this point,
our work was only half done.
our work was only half done.
127
441490
3032
Mais, même à ce stade,
notre travail n'était qu'à moitié terminé.
notre travail n'était qu'à moitié terminé.
07:36
Because in order to be stable in cells,
128
444546
2626
Car, afin que les cellules soient stables,
07:39
the two strands of a DNA double helix
have to form base pairs.
have to form base pairs.
129
447196
3659
les deux brins d'une double hélice d'ADN
doivent former des paires de bases.
doivent former des paires de bases.
07:44
And because C only pairs with G,
130
452125
3658
Et parce que C ne s'associe qu'avec G,
07:47
and T only pairs with A,
131
455807
3002
et T qu'avec A,
07:51
simply changing a C to a T
on one DNA strand creates a mismatch,
on one DNA strand creates a mismatch,
132
459752
4846
modifier seulement un C en T
dans un brin d'ADN crée une discordance,
dans un brin d'ADN crée une discordance,
07:56
a disagreement between the two DNA strands
133
464622
2849
une incompatibilité
entre les deux brins d'ADN
entre les deux brins d'ADN
07:59
that the cell has to resolve
by deciding which strand to replace.
by deciding which strand to replace.
134
467495
4268
que la cellule doit résoudre
en choisissant quel brin remplacer.
en choisissant quel brin remplacer.
08:05
We realized that we could further engineer
this three-part protein
this three-part protein
135
473149
4341
Nous avons compris que nous pouvions
façonner cette protéine en trois parties
façonner cette protéine en trois parties
08:10
to flag the nonedited strand
as the one to be replaced
as the one to be replaced
136
478649
3866
afin qu'elle identifie le brin non modifié
comme celui à remplacer
comme celui à remplacer
08:14
by nicking that strand.
137
482539
1911
en le marquant.
08:17
This little nick tricks the cell
138
485276
2529
Cette petite marque trompe la cellule
08:19
into replacing the nonedited G with an A
139
487829
4947
pour qu'elle remplace
la base G non modifiée par une base A,
la base G non modifiée par une base A,
08:24
as it remakes the nicked strand,
140
492800
2325
en recréant le brin marqué,
08:27
thereby completing the conversion
of what used to be a C-G base pair
of what used to be a C-G base pair
141
495149
4031
achevant ainsi la conversion
de ce qui était une paire de bases C-G
de ce qui était une paire de bases C-G
08:31
into a stable T-A base pair.
142
499204
2296
en une paire stable de bases T-A.
Après des années d'un dur labeur,
08:36
After several years of hard work
143
504585
1551
08:38
led by a former post doc
in the lab, Alexis Komor,
in the lab, Alexis Komor,
144
506160
3981
mené par Alexis Komor, un ancien
chercheur postdoctoral du laboratoire,
chercheur postdoctoral du laboratoire,
08:42
we succeeded in developing
this first class of base editor,
this first class of base editor,
145
510165
3182
nous avons réussi à développer
ce premier correcteur génomique,
ce premier correcteur génomique,
08:45
which converts Cs into Ts and Gs into As
146
513371
3666
qui convertit les bases C en T
et les bases G en A
et les bases G en A
08:49
at targeted positions of our choosing.
147
517061
2159
aux emplacements ciblés par nous.
08:52
Among the more than 35,000 known
disease-associated point mutations,
disease-associated point mutations,
148
520633
5230
Parmi les plus de 35 000 mutations
ponctuelles connues liées à une maladie,
ponctuelles connues liées à une maladie,
08:57
the two kinds of mutations
that this first base editor can reverse
that this first base editor can reverse
149
525887
3785
les deux types de mutations que ce
premier correcteur génomique peut inverser
premier correcteur génomique peut inverser
09:01
collectively account for about 14 percent
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
150
529696
6143
représentent toutes deux 14% soit
5 000 mutations ponctuelles pathogènes.
5 000 mutations ponctuelles pathogènes.
09:08
But correcting the largest fraction
of disease-causing point mutations
of disease-causing point mutations
151
536593
4770
Pour corriger la plupart des mutations
ponctuelles causant des maladies,
ponctuelles causant des maladies,
09:13
would require developing
a second class of base editor,
a second class of base editor,
152
541387
3635
il faudrait développer
un deuxième correcteur génomique,
un deuxième correcteur génomique,
09:17
one that could convert
As into Gs or Ts into Cs.
As into Gs or Ts into Cs.
153
545046
4086
qui convertirait les bases A en G
et les bases T en C.
et les bases T en C.
09:22
Led by Nicole Gaudelli,
a former post doc in the lab,
a former post doc in the lab,
154
550846
3727
Sous la direction de Nicole Gaudelli,
une ex-chercheuse postdoctorale,
une ex-chercheuse postdoctorale,
09:26
we set out to develop
this second class of base editor,
this second class of base editor,
155
554597
3122
nous avons entrepris de créer
ce deuxième correcteur génomique
ce deuxième correcteur génomique
09:29
which, in theory, could correct up to
almost half of pathogenic point mutations,
almost half of pathogenic point mutations,
156
557743
6127
pour corriger, en théorie, près de la
moitié des mutations pathogènes,
moitié des mutations pathogènes,
09:35
including that mutation that causes
the rapid-aging disease progeria.
the rapid-aging disease progeria.
157
563894
3911
dont la mutation causant la progéria,
la maladie de vieillissement précoce.
la maladie de vieillissement précoce.
09:42
We realized that we could
borrow, once again,
borrow, once again,
158
570107
3167
Nous avons compris que
nous pouvions utiliser à nouveau
nous pouvions utiliser à nouveau
09:45
the targeting mechanism of CRISPR scissors
159
573298
4068
le mécanisme de ciblage des ciseaux CRISPR
09:49
to bring the new base editor
to the right site in a genome.
to the right site in a genome.
160
577390
5161
pour attirer ce correcteur génomique
vers le bon emplacement dans le génome.
vers le bon emplacement dans le génome.
09:55
But we quickly encountered
an incredible problem;
an incredible problem;
161
583543
3092
Mais nous sommes très vite tombés
sur un problème insurmontable :
sur un problème insurmontable :
09:59
namely, there is no protein
162
587896
2428
à savoir qu'il n'y a pas de protéine
10:02
that's known to convert
A into G or T into C
A into G or T into C
163
590348
4052
connue pour convertir
une base A en G et une base T en C
une base A en G et une base T en C
10:06
in DNA.
164
594424
1161
dans l'ADN.
10:08
Faced with such a serious stumbling block,
165
596760
2166
Face à un obstacle aussi important,
10:10
most students would probably
look for another project,
look for another project,
166
598950
2532
beaucoup d'étudiants
auraient cherché un autre projet
auraient cherché un autre projet
10:13
if not another research advisor.
167
601506
1740
ou un autre directeur de thèse.
10:15
(Laughter)
168
603270
1164
(Rires)
10:16
But Nicole agreed to proceed with a plan
169
604458
1942
Mais Nicole a accepté de suivre un plan
10:18
that seemed wildly ambitious at the time.
170
606424
2667
qui semblait alors follement ambitieux.
Étant donné l'absence d'une protéine
à l'état naturel
à l'état naturel
10:21
Given the absence
of a naturally occurring protein
of a naturally occurring protein
171
609966
2339
10:24
that performs the necessary chemistry,
172
612329
2161
qui permettrait à la chimie d'opérer,
10:26
we decided we would evolve
our own protein in the laboratory
our own protein in the laboratory
173
614514
3436
nous avons décidé de transformer
notre propre protéine en laboratoire
notre propre protéine en laboratoire
10:29
to convert A into a base
that behaves like G,
that behaves like G,
174
617974
3835
pour convertir un A en une base
qui se comporte comme un G,
qui se comporte comme un G,
10:33
starting from a protein
that performs related chemistry on RNA.
that performs related chemistry on RNA.
175
621833
4827
à partir d'une protéine produisant
une réaction chimique similaire sur l'ARN.
une réaction chimique similaire sur l'ARN.
10:39
We set up a Darwinian
survival-of-the-fittest selection system
survival-of-the-fittest selection system
176
627230
3934
Nous avons mis en place
un système de sélection darwinien
un système de sélection darwinien
10:43
that explored tens of millions
of protein variants
of protein variants
177
631188
3992
qui a exploré des dizaines de millions
de variantes de protéines
de variantes de protéines
10:47
and only allowed those rare variants
178
635204
2018
et n'a retenu que ces quelques variantes
10:49
that could perform the necessary
chemistry to survive.
chemistry to survive.
179
637246
3221
capables de réaliser
la bonne réaction chimique pour survivre.
la bonne réaction chimique pour survivre.
10:53
We ended up with a protein shown here,
180
641883
2388
Nous avons abouti à la protéine
que vous voyez ici,
que vous voyez ici,
10:56
the first that can convert A in DNA
181
644295
2857
la première qui peut convertir
une base A de l'ADN
une base A de l'ADN
10:59
into a base that resembles G.
182
647176
2092
en une base qui ressemble à un G.
11:01
And when we attached that protein
183
649292
1603
En liant cette protéine
11:02
to the disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
184
650919
2571
aux ciseaux CRISPR désactivés,
représentés en bleu,
représentés en bleu,
11:05
we produced the second base editor,
185
653514
2008
nous avons créé
le second correcteur génomique
le second correcteur génomique
11:07
which converts As into Gs,
186
655546
3095
qui convertit les bases A en base G
11:10
and then uses the same
strand-nicking strategy
strand-nicking strategy
187
658665
3841
et utilise ensuite la même stratégie
de marquage de brin,
de marquage de brin,
11:14
that we used in the first base editor
188
662530
1920
utilisée par le 1er correcteur génomique,
11:16
to trick the cell into replacing
the nonedited T with a C
the nonedited T with a C
189
664474
5465
afin de tromper la cellule pour qu'elle
remplace la base T non modifiée en base C
remplace la base T non modifiée en base C
11:21
as it remakes that nicked strand,
190
669963
1675
en recréant le brin marqué,
11:23
thereby completing the conversion
of an A-T base pair to a G-C base pair.
of an A-T base pair to a G-C base pair.
191
671662
4171
achevant ainsi la conversion
d'une paire de bases A-T en paire G-C.
d'une paire de bases A-T en paire G-C.
11:28
(Applause)
192
676845
2047
(Applaudissements)
11:30
Thank you.
193
678916
1170
Merci.
11:32
(Applause)
194
680110
3357
(Applaudissements)
11:35
As an academic scientist in the US,
195
683491
2335
En tant qu'universitaire américain,
11:37
I'm not used to being
interrupted by applause.
interrupted by applause.
196
685850
2147
je ne suis pas souvent coupé
par des applaudissements.
par des applaudissements.
11:40
(Laughter)
197
688021
3151
(Rires)
11:43
We developed these
first two classes of base editors
first two classes of base editors
198
691196
4405
Nous avons développé ces deux premières
classes de correcteurs génomiques
classes de correcteurs génomiques
11:47
only three years ago
and one and a half years ago.
and one and a half years ago.
199
695625
2774
il y a respectivement trois ans
et un an et demi.
et un an et demi.
11:51
But even in that short time,
200
699267
1548
Mais dans ce court laps de temps,
11:52
base editing has become widely used
by the biomedical research community.
by the biomedical research community.
201
700839
3722
les chercheurs en biomédecine ont beaucoup
utilisé la correction génomique.
utilisé la correction génomique.
11:57
Base editors have been sent
more than 6,000 times
more than 6,000 times
202
705776
4365
Nous avons envoyé plus de 6 000 fois
des correcteurs génomiques
des correcteurs génomiques
12:02
at the request of more than
1,000 researchers around the globe.
1,000 researchers around the globe.
203
710165
3871
à la demande de plus de 1 000 chercheurs
à travers le monde.
à travers le monde.
12:07
A hundred scientific research papers
have been published already,
have been published already,
204
715475
3516
Une centaine de travaux de recherche
scientifique ont déjà été publiés,
scientifique ont déjà été publiés,
12:11
using base editors in organisms
ranging from bacteria
ranging from bacteria
205
719015
3728
sur l'usage des correcteurs génomiques
sur des organismes allant des bactéries
sur des organismes allant des bactéries
12:14
to plants to mice to primates.
206
722767
2134
aux plantes, aux souris et aux primates.
12:19
While base editors are too new
207
727950
1607
Bien qu'ils soient trop récents
12:21
to have already entered
human clinical trials,
human clinical trials,
208
729581
2885
pour être déjà intégrés
dans des essais cliniques sur l'homme,
dans des essais cliniques sur l'homme,
12:24
scientists have succeeded in achieving
a critical milestone towards that goal
a critical milestone towards that goal
209
732490
5122
les scientifiques ont franchi
une étape cruciale dans cette voie
une étape cruciale dans cette voie
12:29
by using base editors in animals
210
737636
2849
en utilisant des correcteurs génomiques
chez les animaux
chez les animaux
12:32
to correct point mutations
that cause human genetic diseases.
that cause human genetic diseases.
211
740509
3909
pour corriger des mutations à l'origine
de maladies génétiques chez l'homme.
de maladies génétiques chez l'homme.
12:37
For example,
212
745815
1151
Par exemple,
12:38
a collaborative team of scientists
led by Luke Koblan and Jon Levy,
led by Luke Koblan and Jon Levy,
213
746990
3793
une équipe collégiale de scientifiques
dirigée par Luke Koblan et Jon Levy,
dirigée par Luke Koblan et Jon Levy,
12:42
two additional students in my lab,
214
750807
2413
deux autres étudiants de mon laboratoire,
12:45
recently used a virus to deliver
that second base editor
that second base editor
215
753244
4119
a récemment utilisé un virus pour
inoculer le deuxième correcteur génomique
inoculer le deuxième correcteur génomique
12:49
into a mouse with progeria,
216
757387
2190
à une souris atteinte de progéria,
12:51
changing that disease-causing
T back into a C
T back into a C
217
759601
3857
transformant la base T,
à l'origine de la maladie, en base C,
à l'origine de la maladie, en base C,
12:55
and reversing its consequences
at the DNA, RNA and protein levels.
at the DNA, RNA and protein levels.
218
763482
4106
ce qui a corrigé ses effets tant sur
l'ADN, que sur l'ARN et les protéines.
l'ADN, que sur l'ARN et les protéines.
Les correcteurs génomiques ont aussi
été utilisés sur des animaux
été utilisés sur des animaux
13:00
Base editors have also
been used in animals
been used in animals
219
768880
2746
13:03
to reverse the consequence of tyrosinemia,
220
771650
2924
pour corriger les effets
de la tyrosinémie,
de la tyrosinémie,
13:07
beta thalassemia, muscular dystrophy,
221
775642
3618
de la bêta-thalassémie,
de la dystrophie musculaire,
de la dystrophie musculaire,
13:11
phenylketonuria, a congenital deafness
222
779284
3690
de la phénylcétonurie,
de la surdité congénitale
de la surdité congénitale
et d'un type de maladie cardiovasculaire –
13:14
and a type of cardiovascular disease --
223
782998
1939
à chaque fois, en corrigeant directement
une mutation ponctuelle
une mutation ponctuelle
13:16
in each case, by directly
correcting a point mutation
correcting a point mutation
224
784961
4862
13:21
that causes or contributes to the disease.
225
789847
2553
à l'origine de la maladie
ou y contribuant.
ou y contribuant.
13:25
In plants, base editors have been used
226
793688
2056
On les a utilisés sur des plantes
13:27
to introduce individual
single DNA letter changes
single DNA letter changes
227
795768
4072
pour introduire des changements
spécifiques d'une seule lettre d'ADN
spécifiques d'une seule lettre d'ADN
13:31
that could lead to better crops.
228
799864
1968
afin d'améliorer les récoltes.
13:34
And biologists have used base editors
to probe the role of individual letters
to probe the role of individual letters
229
802253
4589
Les biologistes y ont eu recours
pour examiner le rôle de chaque lettre
pour examiner le rôle de chaque lettre
13:38
in genes associated
with diseases such as cancer.
with diseases such as cancer.
230
806866
2817
dans les gènes liés à des maladies
comme le cancer.
comme le cancer.
13:43
Two companies I cofounded,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
231
811046
4567
Deux sociétés que j'ai cofondées,
Beam Therapeutics et Pairwise Plants,
Beam Therapeutics et Pairwise Plants,
13:47
are using base editing
to treat human genetic diseases
to treat human genetic diseases
232
815637
3825
utilisent la correction génomique pour
traiter les maladies génétiques humaines
traiter les maladies génétiques humaines
13:51
and to improve agriculture.
233
819486
1606
et pour améliorer l'agriculture.
Ces applications
de la correction génomique
de la correction génomique
13:53
All of these applications of base editing
234
821953
1966
13:55
have taken place in less
than the past three years:
than the past three years:
235
823943
3094
ont été mises en place
dans les trois dernières années :
dans les trois dernières années :
13:59
on the historical timescale of science,
236
827061
2364
à l'échelle de temps
de l'histoire de la science,
de l'histoire de la science,
14:01
the blink of an eye.
237
829449
1282
un clin d’œil.
Il nous reste encore du travail
14:04
Additional work lies ahead
238
832657
1253
14:05
before base editing can realize
its full potential
its full potential
239
833934
3032
avant que la correction génomique
ne livre tout son potentiel
ne livre tout son potentiel
14:08
to improve the lives of patients
with genetic diseases.
with genetic diseases.
240
836990
3614
pour améliorer la vie des patients
atteints de maladies génétiques.
atteints de maladies génétiques.
Même si on pense que beaucoup
de ces maladies sont curables
de ces maladies sont curables
14:13
While many of these diseases
are thought to be treatable
are thought to be treatable
241
841244
2780
14:16
by correcting the underlying mutation
242
844048
1849
en corrigeant la mutation à la racine
14:17
in even a modest fraction
of cells in an organ,
of cells in an organ,
243
845921
3516
d'une fraction, même modeste,
de cellules d'un organe,
de cellules d'un organe,
14:21
delivering molecular machines
like base editors
like base editors
244
849461
2976
déployer des nanomachines
comme les correcteurs génomiques
comme les correcteurs génomiques
14:24
into cells in a human being
245
852461
1767
dans les cellules d'un être humain
14:26
can be challenging.
246
854252
1169
peut s'avérer difficile.
Réutiliser des virus de la nature
pour déployer des correcteurs génomiques,
pour déployer des correcteurs génomiques,
14:28
Co-opting nature's viruses
to deliver base editors
to deliver base editors
247
856962
3373
au lieu des molécules
qui vous donnent un rhume,
qui vous donnent un rhume,
14:32
instead of the molecules
that give you a cold
that give you a cold
248
860359
2198
14:34
is one of several promising
delivery strategies
delivery strategies
249
862581
2687
est l'une des nombreuses stratégies
prometteuses d'intervention
prometteuses d'intervention
14:37
that's been successfully used.
250
865292
1659
déjà utilisées avec succès.
14:40
Continuing to develop
new molecular machines
new molecular machines
251
868268
2365
Continuer à développer
de nouvelles nanomachines
de nouvelles nanomachines
14:42
that can make all of the remaining ways
252
870657
1868
capables d'agir dans les autres cas
14:44
to convert one base pair
to another base pair
to another base pair
253
872549
2892
et de convertir
une paire de bases en une autre,
une paire de bases en une autre,
14:47
and that minimize unwanted editing
at off-target locations in cells
at off-target locations in cells
254
875465
4380
en évitant les corrections involontaires à
des emplacements non ciblés des cellules,
des emplacements non ciblés des cellules,
14:51
is very important.
255
879869
1200
est très important.
14:53
And engaging with other scientists,
doctors, ethicists and governments
doctors, ethicists and governments
256
881782
4706
Et collaborer avec d’autres scientifiques,
médecins, éthiciens et administrations
médecins, éthiciens et administrations
14:58
to maximize the likelihood
that base editing is applied thoughtfully,
that base editing is applied thoughtfully,
257
886512
4791
pour maximiser les chances que la
correction génomique soit bien utilisée,
correction génomique soit bien utilisée,
15:03
safely and ethically,
258
891327
2381
de façon sécurisée et éthique,
15:05
remains a critical obligation.
259
893732
2000
reste une obligation essentielle.
15:09
These challenges notwithstanding,
260
897525
1611
Malgré ces défis,
15:11
if you had told me
even just five years ago
even just five years ago
261
899160
3655
si vous m'aviez dit,
il y a tout juste cinq ans,
il y a tout juste cinq ans,
15:14
that researchers around the globe
262
902839
1651
que des chercheurs du monde entier
15:16
would be using laboratory-evolved
molecular machines
molecular machines
263
904514
3539
utiliseraient des nanomachines
développées en laboratoire
développées en laboratoire
15:20
to directly convert
an individual base pair
an individual base pair
264
908077
2997
pour convertir directement
une seule paire de bases
une seule paire de bases
en une autre paire de bases
15:23
to another base pair
265
911098
1182
15:24
at a specified location
in the human genome
in the human genome
266
912304
2619
à un emplacement précis du génome humain,
15:26
efficiently and with a minimum
of other outcomes,
of other outcomes,
267
914947
3825
efficacement et avec très
peu d'autres conséquences,
peu d'autres conséquences,
15:30
I would have asked you,
268
918796
1168
je vous aurais demandé :
15:31
"What science-fiction novel
are you reading?"
are you reading?"
269
919988
2474
« Quel roman de science-fiction
lisez-vous ? »
lisez-vous ? »
15:35
Thanks to a relentlessly dedicated
group of students
group of students
270
923706
3460
Grâce à un groupe d'étudiants
au dévouement sans faille,
au dévouement sans faille,
15:39
who were creative enough to engineer
what we could design ourselves
what we could design ourselves
271
927190
4460
assez créatifs pour concevoir ce que
nous avions nous-mêmes pu imaginer
nous avions nous-mêmes pu imaginer
15:43
and brave enough
to evolve what we couldn't,
to evolve what we couldn't,
272
931674
2925
et assez courageux pour repousser
les limites du possible,
les limites du possible,
15:46
base editing has begun to transform
that science-fiction-like aspiration
that science-fiction-like aspiration
273
934623
5040
la correction génomique a transformé
ce rêve proche de la science-fiction
ce rêve proche de la science-fiction
15:51
into an exciting new reality,
274
939687
1857
en une réalité passionnante,
15:54
one in which the most important gift
we give our children
we give our children
275
942250
3231
dans laquelle le plus beau cadeau
que nous offrons à nos enfants
que nous offrons à nos enfants
15:57
may not only be
three billion letters of DNA,
three billion letters of DNA,
276
945505
3025
ne pourrait pas seulement être
trois milliards de lettres d'ADN,
trois milliards de lettres d'ADN,
16:00
but also the means to protect
and repair them.
and repair them.
277
948554
3110
mais aussi les moyens
de les protéger et de les réparer.
de les protéger et de les réparer.
16:04
Thank you.
278
952339
1151
Merci.
16:05
(Applause)
279
953514
4502
(Applaudissements)
16:10
Thank you.
280
958040
1150
Merci.
ABOUT THE SPEAKER
David R. Liu - Chemical biologistDavid R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines.
Why you should listen
During his PhD research at Berkeley, David R. Liu initiated the first general effort to expand the genetic code in living cells. As a professor at Harvard and the Broad Institute, Liu integrates chemistry and evolution to illuminate biology and develop next-generation therapeutics. He has published more than 170 papers and is an inventor on more than 65 issued US patents.
Liu's major research interests include development and use of genome editing technologies to study and treat genetic diseases; the evolution of proteins with novel therapeutic potential; and the discovery of bioactive synthetic molecules using DNA-encoded libraries. Base editing, phage-assisted continuous evolution (PACE) and DNA-encoded libraries are three technologies pioneered in his laboratory that are now widely used in the biomedical sciences. Liu has also cofounded six biotechnology and therapeutics companies, including Editas Medicine, Beam Therapeutics, Pairwise Plants and Exo Therapeutics.
Liu grew up in Riverside, California, where playing with insects in his backyard crystallized his interest in science. He also is passionate about photography and has been banned from playing blackjack at virtually every major casino in Las Vegas after developing a creative and highly advantageous card-counting system.
David R. Liu | Speaker | TED.com