TED2019
David R. Liu: Can we cure genetic diseases by rewriting DNA?
David R. Liu: ¿Es posible curar enfermedades genéticas reescribiendo el ADN?
Filmed:
Readability: 6.4
1,976,595 views
El biólogo químico David R. Liu comparte con nosotros la historia del descubrimiento científico realizado en su laboratorio: el desarrollo de editores de bases que pueden reescribir el ADN. Este paso crucial en la edición del genoma lleva la promesa de CRISPR al siguiente nivel: si las proteínas de CRISPR pueden considerarse tijeras moleculares programadas para cortar secuencias de ADN, los editores de bases pueden considerarse lápices capaces de reescribir las letras del ADN. En esta charla, David. R. Liu explica cómo estas máquinas moleculares funcionan y cuál es su potencial para tratar e incluso curar enfermedades genéticas.
David R. Liu - Chemical biologist
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
Double-click the English transcript below to play the video.
00:13
The most important gift
your mother and father ever gave you
your mother and father ever gave you
0
1286
4031
El legado más importante
que nuestros padres nos dejan
que nuestros padres nos dejan
consiste en dos grupos de
tres mil millones de letras de ADN
tres mil millones de letras de ADN
00:17
was the two sets
of three billion letters of DNA
of three billion letters of DNA
1
5341
2720
00:20
that make up your genome.
2
8085
1564
que conforman el genoma.
Pero como todo aquello que tenga tres
mil millones de componentes, es frágil.
mil millones de componentes, es frágil.
00:22
But like anything
with three billion components,
with three billion components,
3
10014
2477
00:24
that gift is fragile.
4
12515
1400
00:26
Sunlight, smoking, unhealthy eating,
5
14815
3540
La luz solar, el cigarrillo,
la alimentación poco saludable,
la alimentación poco saludable,
00:30
even spontaneous mistakes
made by your cells,
made by your cells,
6
18379
2992
incluso los errores
espontáneos de las células,
espontáneos de las células,
00:33
all cause changes to your genome.
7
21395
1923
todo esto provoca cambios en el genoma.
00:36
The most common kind of change in DNA
8
24942
3278
La alteración más común
que se da en el ADN
que se da en el ADN
00:40
is the simple swap of one letter,
or base, such as C,
or base, such as C,
9
28244
4229
es el sencillo cambio de una letra
o base, por ejemplo una C,
o base, por ejemplo una C,
00:44
with a different letter,
such as T, G or A.
such as T, G or A.
10
32497
3241
por una letra diferente,
como una T, una G o una A.
como una T, una G o una A.
00:48
In any day, the cells in your body
will collectively accumulate
will collectively accumulate
11
36744
3373
A diario, las células del cuerpo
acumulan de forma colectiva
acumulan de forma colectiva
00:52
billions of these single-letter swaps,
which are also called "point mutations."
which are also called "point mutations."
12
40141
4836
miles de millones de
estos cambios de una única letra,
estos cambios de una única letra,
también denominados
"mutaciones puntuales".
"mutaciones puntuales".
00:58
Now, most of these
point mutations are harmless.
point mutations are harmless.
13
46147
2531
La mayoría de estas mutaciones
puntuales son inofensivas.
puntuales son inofensivas.
01:00
But every now and then,
14
48702
1158
Pero en ocasiones una mutación puntual
01:01
a point mutation disrupts
an important capability in a cell
an important capability in a cell
15
49884
3993
puede desestabilizar una función
importante de las células
importante de las células
01:05
or causes a cell to misbehave
in harmful ways.
in harmful ways.
16
53901
3355
o hacer que una célula
actúe de manera perjudicial.
actúe de manera perjudicial.
01:10
If that mutation were inherited
from your parents
from your parents
17
58099
2999
Si esta mutación se hereda de los padres
01:13
or occurred early enough
in your development,
in your development,
18
61122
2660
u ocurre tempranamente en el desarrollo,
01:15
then the result would be
that many or all of your cells
that many or all of your cells
19
63806
2966
esto tendría como resultado
que muchas o todas las células
que muchas o todas las células
01:18
contain this harmful mutation.
20
66796
1912
tengan esta mutación perjudicial.
01:21
And then you would be one
of hundreds of millions of people
of hundreds of millions of people
21
69153
3270
Serían entonces uno
de los cientos de millones de personas
de los cientos de millones de personas
01:24
with a genetic disease,
22
72447
1611
que padecen una enfermedad genética,
como la anemia falciforme, la progeria,
como la anemia falciforme, la progeria,
01:26
such as sickle cell anemia or progeria
23
74082
3003
01:29
or muscular dystrophy
or Tay-Sachs disease.
or Tay-Sachs disease.
24
77109
3121
la distrofia muscular
o la enfermedad de Tay-Sachs.
o la enfermedad de Tay-Sachs.
01:34
Grievous genetic diseases
caused by point mutations
caused by point mutations
25
82225
3182
Las enfermedades genéticas
producidas por mutaciones puntuales
producidas por mutaciones puntuales
01:37
are especially frustrating,
26
85431
1993
son especialmente frustrantes,
01:39
because we often know
the exact single-letter change
the exact single-letter change
27
87448
2904
ya que a menudo
conocemos el cambio de letra
conocemos el cambio de letra
01:42
that causes the disease
and, in theory, could cure the disease.
and, in theory, could cure the disease.
28
90376
4200
que causa la enfermedad
y, en teoría, podría curar la enfermedad.
y, en teoría, podría curar la enfermedad.
01:47
Millions suffer from sickle cell anemia
29
95268
2849
Millones de personas
padecen anemia falciforme
padecen anemia falciforme
01:50
because they have
a single A to T point mutations
a single A to T point mutations
30
98141
3071
porque presentan
una mutación puntual de A por T
una mutación puntual de A por T
01:53
in both copies of their hemoglobin gene.
31
101236
2361
en ambas copias
del gen de la hemoglobina.
del gen de la hemoglobina.
01:57
And children with progeria
are born with a T
are born with a T
32
105529
3132
Y los niños con progeria nacen con una T
02:00
at a single position in their genome
33
108685
2168
en una posición única en su genoma
donde deberían tener una C,
donde deberían tener una C,
02:02
where you have a C,
34
110877
1399
02:05
with the devastating consequence
that these wonderful, bright kids
that these wonderful, bright kids
35
113125
3439
y esto tiene consecuencias
devastadoras para estos maravillosos niños
devastadoras para estos maravillosos niños
02:08
age very rapidly and pass away
by about age 14.
by about age 14.
36
116588
3976
que envejecen de forma acelerada
y fallecen aproximadamente a los 14 años.
y fallecen aproximadamente a los 14 años.
02:14
Throughout the history of medicine,
37
122358
1683
A pesar del desarrollo de la medicina,
no hemos encontrado
no hemos encontrado
02:16
we have not had a way
to efficiently correct point mutations
to efficiently correct point mutations
38
124065
3060
una manera eficiente de corregir estas
mutaciones puntuales en los seres vivos,
mutaciones puntuales en los seres vivos,
02:19
in living systems,
39
127149
1769
es decir, cómo cambiar esa T
que causa la enfermedad por una C.
que causa la enfermedad por una C.
02:20
to change that disease-causing
T back into a C.
T back into a C.
40
128942
3200
02:25
Perhaps until now.
41
133482
1968
Quizá hasta ahora.
02:27
Because my laboratory recently succeeded
in developing such a capability,
in developing such a capability,
42
135474
4190
Porque en mi laboratorio recientemente
se consiguió desarrollar esa habilidad,
se consiguió desarrollar esa habilidad,
02:31
which we call "base editing."
43
139688
1800
que llamamos "edición de bases".
02:35
The story of how we developed base editing
44
143277
2024
La historia de cómo
desarrollamos la edición de bases
desarrollamos la edición de bases
02:37
actually begins three billion years ago.
45
145325
2674
se remonta a unos tres mil millones
de años atrás.
de años atrás.
02:41
We think of bacteria
as sources of infection,
as sources of infection,
46
149055
2660
Consideramos que las bacterias
son focos de infección,
son focos de infección,
02:43
but bacteria themselves are also
prone to being infected,
prone to being infected,
47
151739
3314
pero las bacterias mismas
son propensas a infecciones,
son propensas a infecciones,
02:47
in particular, by viruses.
48
155077
1907
en especial virales.
02:49
So about three billion years ago,
49
157871
2151
Así hace unos tres mil millones de años,
02:52
bacteria evolved a defense mechanism
to fight viral infection.
to fight viral infection.
50
160046
3880
las bacterias desarrollaron un mecanismo
para combatir las infecciones virales.
para combatir las infecciones virales.
02:57
That defense mechanism
is now better known as CRISPR.
is now better known as CRISPR.
51
165649
2785
Ese mecanismo de defensa
es hoy mejor conocido como CRISPR.
es hoy mejor conocido como CRISPR.
03:01
And the warhead in CRISPR
is this purple protein
is this purple protein
52
169008
2825
Y lo esencial de CRISPR
es esta proteína púrpura
es esta proteína púrpura
03:03
that acts like molecular
scissors to cut DNA,
scissors to cut DNA,
53
171857
3778
que actúa como unas tijeras
moleculares que cortan el ADN
moleculares que cortan el ADN
03:07
breaking the double helix into two pieces.
54
175659
2428
y rompen la doble hélice en dos.
03:11
If CRISPR couldn't distinguish
between bacterial and viral DNA,
between bacterial and viral DNA,
55
179323
3976
Si CRISPR no pudiera distinguir
entre ADN bacteriano y viral,
entre ADN bacteriano y viral,
03:15
it wouldn't be a very useful
defense system.
defense system.
56
183323
2239
no sería un sistema de defensa muy útil.
03:18
But the most amazing feature of CRISPR
57
186315
2785
Pero la característica
más asombrosa de CRISPR
más asombrosa de CRISPR
03:21
is that the scissors can be
programmed to search for,
programmed to search for,
58
189124
5037
es que las tijeras pueden programarse
para buscar, unirse y cortar
03:26
bind to and cut
59
194185
2423
03:28
only a specific DNA sequence.
60
196632
2738
únicamente una secuencia
específica del ADN.
específica del ADN.
03:32
So when a bacterium encounters
a virus for the first time,
a virus for the first time,
61
200911
3397
Así cuando una bacteria encuentra
un virus por primera vez,
un virus por primera vez,
03:36
it can store a small snippet
of that virus's DNA
of that virus's DNA
62
204332
3373
puede almacenar un pequeño
fragmento del ADN de ese virus,
fragmento del ADN de ese virus,
03:39
for use as a program
to direct the CRISPR scissors
to direct the CRISPR scissors
63
207729
3644
que usará luego como programa
para dirigir las tijeras CRISPR
para dirigir las tijeras CRISPR
y cortar la secuencia del ADN viral
durante una infección futura.
durante una infección futura.
03:43
to cut that viral DNA sequence
during a future infection.
during a future infection.
64
211397
3536
03:47
Cutting a virus's DNA messes up
the function of the cut viral gene,
the function of the cut viral gene,
65
215778
4913
Cortar el ADN del virus estropea
la función del gen viral cortado,
la función del gen viral cortado,
03:52
and therefore disrupts
the virus's life cycle.
the virus's life cycle.
66
220715
2702
y afecta consecuentemente
el ciclo de vida del virus.
el ciclo de vida del virus.
03:58
Remarkable researchers including
Emmanuelle Charpentier, George Church,
Emmanuelle Charpentier, George Church,
67
226059
4801
Investigadores destacados
como Emmanuelle Charpentier,
como Emmanuelle Charpentier,
George Church, Jennifer Doudna
04:02
Jennifer Doudna and Feng Zhang
68
230884
2653
y Feng Zhang mostraron hace seis años
04:05
showed six years ago how CRISPR scissors
could be programmed
could be programmed
69
233561
3969
cómo las tijeras genéticas
CRISPR podían programarse
CRISPR podían programarse
para cortar secuencias de ADN
seleccionadas por nosotros,
seleccionadas por nosotros,
04:09
to cut DNA sequences of our choosing,
70
237554
2587
04:12
including sequences in your genome,
71
240165
2369
incluso secuencias del genoma,
04:14
instead of the viral DNA sequences
chosen by bacteria.
chosen by bacteria.
72
242558
3343
en lugar de las secuencias de
ADN viral escogidas por las bacterias.
ADN viral escogidas por las bacterias.
04:18
But the outcomes are actually similar.
73
246550
2534
Pero los resultados son,
en efecto, similares.
en efecto, similares.
04:21
Cutting a DNA sequence in your genome
74
249606
2468
Cortar las secuencias de ADN del genoma
04:24
also disrupts the function
of the cut gene, typically,
of the cut gene, typically,
75
252098
4127
también afecta la función del gen cortado,
04:28
by causing the insertion and deletion
of random mixtures of DNA letters
of random mixtures of DNA letters
76
256997
4467
al causar la inserción y eliminación
de mezclas aleatorias de letras de ADN
en el lugar donde se hace el corte.
en el lugar donde se hace el corte.
04:33
at the cut site.
77
261488
1153
04:36
Now, disrupting genes can be very
useful for some applications.
useful for some applications.
78
264625
3881
Desestabilizar los genes puede ser
muy útil para algunas aplicaciones.
muy útil para algunas aplicaciones.
04:42
But for most point mutations
that cause genetic diseases,
that cause genetic diseases,
79
270005
4301
Pero para la mayor parte
de las mutaciones puntuales
de las mutaciones puntuales
que causan enfermedades genéticas,
04:46
simply cutting the already-mutated gene
won't benefit patients,
won't benefit patients,
80
274330
4357
simplemente cortar el gen ya mutado
no beneficia al paciente,
no beneficia al paciente,
04:50
because the function of the mutated gene
needs to be restored,
needs to be restored,
81
278711
3968
porque se necesita restaurar
la función del gen mutado,
la función del gen mutado,
04:54
not further disrupted.
82
282703
1615
no desestabilizarla aún más.
04:57
So cutting this
already-mutated hemoglobin gene
already-mutated hemoglobin gene
83
285259
2882
Así que cortar el gen ya mutado
de la hemoglobina
de la hemoglobina
05:00
that causes sickle cell anemia
84
288165
2523
que causa la anemia falciforme
05:02
won't restore the ability of patients
to make healthy red blood cells.
to make healthy red blood cells.
85
290712
3516
no restaura la habilidad del paciente
de generar glóbulos rojos sanos.
de generar glóbulos rojos sanos.
05:07
And while we can sometimes introduce
new DNA sequences into cells
new DNA sequences into cells
86
295631
4341
Y si bien en ocasiones podemos introducir
a las células nuevas secuencias de ADN
a las células nuevas secuencias de ADN
05:11
to replace the DNA sequences
surrounding a cut site,
surrounding a cut site,
87
299996
3421
que reemplacen las secuencias
de ADN circundantes al sitio del corte,
de ADN circundantes al sitio del corte,
05:15
that process, unfortunately, doesn't work
in most types of cells,
in most types of cells,
88
303441
4324
ese proceso, desafortunadamente,
no funciona con la mayoría
de los tipos de células,
de los tipos de células,
05:19
and the disrupted gene outcomes
still predominate.
still predominate.
89
307789
2441
y continúan predominando
los genes modificados.
los genes modificados.
05:24
Like many scientists,
I've dreamed of a future
I've dreamed of a future
90
312297
2182
Al igual que muchos científicos,
sueño con un futuro en el que seamos
capaces de tratar y quizá hasta curar
capaces de tratar y quizá hasta curar
05:26
in which we might be able to treat
or maybe even cure
or maybe even cure
91
314503
2774
05:29
human genetic diseases.
92
317301
1371
las enfermedades genéticas humanas.
05:31
But I saw the lack of a way
to fix point mutations,
to fix point mutations,
93
319135
3801
Pero identifiqué la falta de un método
para arreglar las mutaciones puntuales
para arreglar las mutaciones puntuales
05:34
which cause most human genetic diseases,
94
322960
3024
causantes de la mayor parte
de enfermedades genéticas
de enfermedades genéticas
05:38
as a major problem standing in the way.
95
326008
2388
como un problema importante a superar.
05:41
Being a chemist, I began
working with my students
working with my students
96
329434
2668
Como soy químico, comencé
a trabajar con mis alumnos
a trabajar con mis alumnos
05:44
to develop ways on performing chemistry
directly on an individual DNA base,
directly on an individual DNA base,
97
332126
4935
para idear formas de aplicar la química
directamente a una base individual del ADN
directamente a una base individual del ADN
05:49
to truly fix, rather than disrupt,
the mutations that cause genetic diseases.
the mutations that cause genetic diseases.
98
337085
5619
y arreglar las mutaciones
que causan la enfermedad genética,
que causan la enfermedad genética,
en lugar de desestabilizarlas.
El resultado de nuestro trabajo
es una máquina molecular
es una máquina molecular
05:56
The results of our efforts
are molecular machines
are molecular machines
99
344522
2548
05:59
called "base editors."
100
347094
1388
llamada "editor de bases".
06:01
Base editors use the programmable
searching mechanism of CRISPR scissors,
searching mechanism of CRISPR scissors,
101
349618
5475
Los editores de bases usan
los mecanismos programables de búsqueda
los mecanismos programables de búsqueda
de las tijeras CRISPR,
06:07
but instead of cutting the DNA,
102
355117
2936
pero en lugar de cortar el ADN,
06:10
they directly convert
one base to another base
one base to another base
103
358077
2941
directamente convierten una base en otra
sin desestabilizar el resto del gen.
sin desestabilizar el resto del gen.
06:13
without disrupting the rest of the gene.
104
361042
2253
06:16
So if you think of naturally occurring
CRISPR proteins as molecular scissors,
CRISPR proteins as molecular scissors,
105
364674
4158
Si consideramos a las proteínas naturales
de CRISPR como tijeras moleculares,
de CRISPR como tijeras moleculares,
06:20
you can think of base editors as pencils,
106
368856
2786
podemos considerar
a los editores de bases como lápices
a los editores de bases como lápices
06:23
capable of directly rewriting
one DNA letter into another
one DNA letter into another
107
371666
3496
capaces de reemplazar
una letra de ADN por otra
una letra de ADN por otra
06:28
by actually rearranging
the atoms of one DNA base
the atoms of one DNA base
108
376098
3803
al reacomodar los átomos
de una base de ADN
de una base de ADN
06:31
to instead become a different base.
109
379925
2334
y volverla así una base diferente.
06:35
Now, base editors don't exist in nature.
110
383513
2176
Los editores de bases
no existen en la naturaleza.
no existen en la naturaleza.
06:38
In fact, we engineered
the first base editor, shown here,
the first base editor, shown here,
111
386683
3230
De hecho, creamos el primer editor
de bases, que ven aquí,
de bases, que ven aquí,
06:41
from three separate proteins
112
389937
1357
a partir de tres proteínas separadas que
ni siquiera provienen del mismo organismo.
ni siquiera provienen del mismo organismo.
06:43
that don't even come
from the same organism.
from the same organism.
113
391318
2230
06:46
We started by taking CRISPR scissors
and disabling the ability to cut DNA
and disabling the ability to cut DNA
114
394151
5097
Comenzamos por suprimir la habilidad
de las tijeras CRISPR de cortar ADN
de las tijeras CRISPR de cortar ADN
06:51
while retaining its ability to search for
and bind a target DNA sequence
and bind a target DNA sequence
115
399272
4539
pero mantuvimos la habilidad de buscar
y unirse a secuencias específicas de ADN
y unirse a secuencias específicas de ADN
06:55
in a programmed manner.
116
403835
1534
de forma programada.
06:58
To those disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
117
406351
2837
A las tijeras CRISPR deshabilitadas,
que se ven en azul,
que se ven en azul,
07:01
we attached a second protein in red,
118
409212
2508
les adjuntamos una segunda
proteína, que se ve en rojo
proteína, que se ve en rojo
07:03
which performs a chemical reaction
on the DNA base C,
on the DNA base C,
119
411744
4301
y que produce una reacción química
en la base C del ADN
en la base C del ADN
07:08
converting it into a base
that behaves like T.
that behaves like T.
120
416069
3333
y la convierte en una base
que se comporta como T.
que se comporta como T.
07:12
Third, we had to attach
to the first two proteins
to the first two proteins
121
420958
3142
Tercero, debimos adjuntar
a las primeras dos proteínas
a las primeras dos proteínas
la proteína púrpura, que evita que la base
editada sea eliminada por la célula.
editada sea eliminada por la célula.
07:16
the protein shown in purple,
122
424124
1350
07:17
which protects the edited base
from being removed by the cell.
from being removed by the cell.
123
425498
3600
07:22
The net result is an engineered
three-part protein
three-part protein
124
430466
2842
El resultado es una proteína
artificial de tres partes
artificial de tres partes
07:25
that for the first time
allows us to convert Cs into Ts
allows us to convert Cs into Ts
125
433332
4118
que por primera vez
nos permite convertir las C en T
nos permite convertir las C en T
07:29
at specified locations in the genome.
126
437474
2163
en lugares específicos del genoma.
07:33
But even at this point,
our work was only half done.
our work was only half done.
127
441490
3032
Pero incluso en esta etapa,
esto es sólo la mitad del trabajo.
esto es sólo la mitad del trabajo.
07:36
Because in order to be stable in cells,
128
444546
2626
Ya que para poder permanecer
estable en las células,
estable en las células,
07:39
the two strands of a DNA double helix
have to form base pairs.
have to form base pairs.
129
447196
3659
las dos cadenas de la hélice doble
del ADN deben formar pares de bases.
del ADN deben formar pares de bases.
07:44
And because C only pairs with G,
130
452125
3658
Y como la C solamente se une a la G
07:47
and T only pairs with A,
131
455807
3002
y la T solo a la A,
07:51
simply changing a C to a T
on one DNA strand creates a mismatch,
on one DNA strand creates a mismatch,
132
459752
4846
el sólo cambiar una C por una T
en una cadena de ADN
crea una incompatibilidad,
crea una incompatibilidad,
07:56
a disagreement between the two DNA strands
133
464622
2849
una incongruencia
entre las dos cadenas de ADN
entre las dos cadenas de ADN
07:59
that the cell has to resolve
by deciding which strand to replace.
by deciding which strand to replace.
134
467495
4268
que la célula debe resolver
decidiendo qué cadena reemplazar.
decidiendo qué cadena reemplazar.
08:05
We realized that we could further engineer
this three-part protein
this three-part protein
135
473149
4341
Descubrimos que podíamos modificar
más aún la proteína de tres partes
más aún la proteína de tres partes
08:10
to flag the nonedited strand
as the one to be replaced
as the one to be replaced
136
478649
3866
para que ésta señalase la cadena
no editada como la que debe reemplazarse
no editada como la que debe reemplazarse
08:14
by nicking that strand.
137
482539
1911
haciéndole una incisión.
08:17
This little nick tricks the cell
138
485276
2529
Esto engaña a la célula
08:19
into replacing the nonedited G with an A
139
487829
4947
para que reemplace
la G no editada por una A
la G no editada por una A
08:24
as it remakes the nicked strand,
140
492800
2325
a la vez que rehace la cadena marcada,
08:27
thereby completing the conversion
of what used to be a C-G base pair
of what used to be a C-G base pair
141
495149
4031
completando así la conversión
de lo que solía ser un par C-G
de lo que solía ser un par C-G
08:31
into a stable T-A base pair.
142
499204
2296
por un par estable T-A.
08:36
After several years of hard work
143
504585
1551
Luego de varios años de arduo trabajo
08:38
led by a former post doc
in the lab, Alexis Komor,
in the lab, Alexis Komor,
144
506160
3981
a cargo del posdoctor
del laboratorio, Alexis Komor,
del laboratorio, Alexis Komor,
08:42
we succeeded in developing
this first class of base editor,
this first class of base editor,
145
510165
3182
conseguimos desarrollar
el primer editor de bases
el primer editor de bases
08:45
which converts Cs into Ts and Gs into As
146
513371
3666
capaz de convertir la C en T y la G en A
08:49
at targeted positions of our choosing.
147
517061
2159
en posiciones específicas que escogemos.
08:52
Among the more than 35,000 known
disease-associated point mutations,
disease-associated point mutations,
148
520633
5230
Entre las más de 35 000
mutaciones puntuales conocidas,
mutaciones puntuales conocidas,
08:57
the two kinds of mutations
that this first base editor can reverse
that this first base editor can reverse
149
525887
3785
las primeras dos mutaciones que
este editor de bases puede revertir
este editor de bases puede revertir
09:01
collectively account for about 14 percent
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
150
529696
6143
corresponden aproximadamente al 14 %
o 5000 mutaciones puntuales patógenas.
o 5000 mutaciones puntuales patógenas.
09:08
But correcting the largest fraction
of disease-causing point mutations
of disease-causing point mutations
151
536593
4770
Pero para corregir la mayor parte
de las mutaciones puntuales
de las mutaciones puntuales
que causan enfermedades
09:13
would require developing
a second class of base editor,
a second class of base editor,
152
541387
3635
necesitaríamos desarrollar
una segunda clase de editor de bases
una segunda clase de editor de bases
09:17
one that could convert
As into Gs or Ts into Cs.
As into Gs or Ts into Cs.
153
545046
4086
capaz de convertir
las A en G y las T en C.
las A en G y las T en C.
09:22
Led by Nicole Gaudelli,
a former post doc in the lab,
a former post doc in the lab,
154
550846
3727
Con Nicole Gaudelli a la cabeza,
otra posdoctora del laboratorio,
otra posdoctora del laboratorio,
09:26
we set out to develop
this second class of base editor,
this second class of base editor,
155
554597
3122
nos dispusimos a desarrollar
este segundo editor de bases
este segundo editor de bases
09:29
which, in theory, could correct up to
almost half of pathogenic point mutations,
almost half of pathogenic point mutations,
156
557743
6127
que, en teoría, podría
corregir casi la mitad
corregir casi la mitad
de las mutaciones puntuales patógenas,
09:35
including that mutation that causes
the rapid-aging disease progeria.
the rapid-aging disease progeria.
157
563894
3911
incluso la mutación que causa
la enfermedad del envejecimiento
acelerado, la progeria.
acelerado, la progeria.
09:42
We realized that we could
borrow, once again,
borrow, once again,
158
570107
3167
Descubrimos que podíamos
emplear, una vez más,
emplear, una vez más,
09:45
the targeting mechanism of CRISPR scissors
159
573298
4068
los mecanismos de búsqueda
de las tijeras CRISPR
de las tijeras CRISPR
09:49
to bring the new base editor
to the right site in a genome.
to the right site in a genome.
160
577390
5161
para conducir al nuevo editor de bases
hacia el lugar indicado en el genoma.
hacia el lugar indicado en el genoma.
09:55
But we quickly encountered
an incredible problem;
an incredible problem;
161
583543
3092
Pero rápidamente nos topamos
con un gran problema:
con un gran problema:
09:59
namely, there is no protein
162
587896
2428
no se conoce ninguna proteína
10:02
that's known to convert
A into G or T into C
A into G or T into C
163
590348
4052
que convierta las A en G ni las T en C
10:06
in DNA.
164
594424
1161
en el ADN.
10:08
Faced with such a serious stumbling block,
165
596760
2166
Al enfrentarse a semejante obstáculo,
10:10
most students would probably
look for another project,
look for another project,
166
598950
2532
la mayoría de los posdoctorandos
buscaría otro proyecto,
buscaría otro proyecto,
10:13
if not another research advisor.
167
601506
1740
y quizá hasta otro asesor.
10:15
(Laughter)
168
603270
1164
(Risas)
10:16
But Nicole agreed to proceed with a plan
169
604458
1942
Pero Nicole decidió continuar con el plan
que parecía muy ambicioso en ese momento.
que parecía muy ambicioso en ese momento.
10:18
that seemed wildly ambitious at the time.
170
606424
2667
10:21
Given the absence
of a naturally occurring protein
of a naturally occurring protein
171
609966
2339
Dada la inexistencia
de una proteína natural
de una proteína natural
que lleve a cabo los procesos
químicos necesarios,
químicos necesarios,
10:24
that performs the necessary chemistry,
172
612329
2161
10:26
we decided we would evolve
our own protein in the laboratory
our own protein in the laboratory
173
614514
3436
decidimos que crearíamos
nuestra propia proteína en el laboratorio
nuestra propia proteína en el laboratorio
10:29
to convert A into a base
that behaves like G,
that behaves like G,
174
617974
3835
que fuera capaz de convertir la A
en una base que se comporte como la G,
en una base que se comporte como la G,
10:33
starting from a protein
that performs related chemistry on RNA.
that performs related chemistry on RNA.
175
621833
4827
y que comenzaríamos con una proteína
que tiene una química similar en el ARN.
que tiene una química similar en el ARN.
10:39
We set up a Darwinian
survival-of-the-fittest selection system
survival-of-the-fittest selection system
176
627230
3934
Montamos un sistema de selección
darwiniano de supervivencia del más apto
darwiniano de supervivencia del más apto
10:43
that explored tens of millions
of protein variants
of protein variants
177
631188
3992
para explorar decenas de millones
de variantes proteicas,
de variantes proteicas,
sistema que sólo permite
la supervivencia de las variantes raras
la supervivencia de las variantes raras
10:47
and only allowed those rare variants
178
635204
2018
10:49
that could perform the necessary
chemistry to survive.
chemistry to survive.
179
637246
3221
capaces de llevar a cabo
los procesos químicos necesarios.
los procesos químicos necesarios.
10:53
We ended up with a protein shown here,
180
641883
2388
El resultado fue esta proteína,
10:56
the first that can convert A in DNA
181
644295
2857
la primera capaz de convertir la A del ADN
10:59
into a base that resembles G.
182
647176
2092
en una base que se asemeja a la G.
11:01
And when we attached that protein
183
649292
1603
Y al anexar esta proteína
a las tijeras CRISPR deshabilitadas,
que se ven en azul,
que se ven en azul,
11:02
to the disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
184
650919
2571
11:05
we produced the second base editor,
185
653514
2008
produjimos el segundo editor de bases
capaz de convertir las A en G
capaz de convertir las A en G
11:07
which converts As into Gs,
186
655546
3095
11:10
and then uses the same
strand-nicking strategy
strand-nicking strategy
187
658665
3841
y que usa la misma estrategia
de efectuar una incisión en la cadena
de efectuar una incisión en la cadena
11:14
that we used in the first base editor
188
662530
1920
que usamos con el primer editor de bases
11:16
to trick the cell into replacing
the nonedited T with a C
the nonedited T with a C
189
664474
5465
para engañar a la célula
y hacer que reemplace la T no editada
y hacer que reemplace la T no editada
por una C a la vez que rehace
esa cadena cortada,
esa cadena cortada,
11:21
as it remakes that nicked strand,
190
669963
1675
11:23
thereby completing the conversion
of an A-T base pair to a G-C base pair.
of an A-T base pair to a G-C base pair.
191
671662
4171
completando así la conversión
de un par A-T en un par G-C.
de un par A-T en un par G-C.
(Aplausos)
11:28
(Applause)
192
676845
2047
11:30
Thank you.
193
678916
1170
Gracias.
11:32
(Applause)
194
680110
3357
(Aplausos)
11:35
As an academic scientist in the US,
195
683491
2335
Como científico y académico
estadounidense,
estadounidense,
no estoy acostumbrado
a ser interrumpido por aplausos.
a ser interrumpido por aplausos.
11:37
I'm not used to being
interrupted by applause.
interrupted by applause.
196
685850
2147
11:40
(Laughter)
197
688021
3151
(Risas)
11:43
We developed these
first two classes of base editors
first two classes of base editors
198
691196
4405
Desarrollamos estas primeras
dos clases de editores de bases
dos clases de editores de bases
11:47
only three years ago
and one and a half years ago.
and one and a half years ago.
199
695625
2774
hace tan sólo tres años y un año y medio.
11:51
But even in that short time,
200
699267
1548
Pero incluso en ese breve periodo,
11:52
base editing has become widely used
by the biomedical research community.
by the biomedical research community.
201
700839
3722
la edición de bases
se ha vuelto muy popular
se ha vuelto muy popular
en la comunidad de
investigación biomédica.
investigación biomédica.
11:57
Base editors have been sent
more than 6,000 times
more than 6,000 times
202
705776
4365
Se han enviado editores
de bases más de 6000 veces
de bases más de 6000 veces
12:02
at the request of more than
1,000 researchers around the globe.
1,000 researchers around the globe.
203
710165
3871
a distintos lugares del mundo
por pedido de más de 1000 investigadores.
por pedido de más de 1000 investigadores.
12:07
A hundred scientific research papers
have been published already,
have been published already,
204
715475
3516
Ya se han publicado cientos
de artículos de investigación científica
de artículos de investigación científica
12:11
using base editors in organisms
ranging from bacteria
ranging from bacteria
205
719015
3728
en los que se usan editores de bases
en organismos como bacterias,
en organismos como bacterias,
12:14
to plants to mice to primates.
206
722767
2134
plantas, ratones y primates.
Si bien los editores de bases
son muy novedosos
son muy novedosos
12:19
While base editors are too new
207
727950
1607
12:21
to have already entered
human clinical trials,
human clinical trials,
208
729581
2885
y no se han empleado
en ensayos clínicos humanos,
en ensayos clínicos humanos,
12:24
scientists have succeeded in achieving
a critical milestone towards that goal
a critical milestone towards that goal
209
732490
5122
los científicos han realizado
avances fundamentales en esa dirección
avances fundamentales en esa dirección
12:29
by using base editors in animals
210
737636
2849
al usar editores de bases en animales
12:32
to correct point mutations
that cause human genetic diseases.
that cause human genetic diseases.
211
740509
3909
para corregir mutaciones puntuales
que causan enfermedades genéticas humanas.
que causan enfermedades genéticas humanas.
12:37
For example,
212
745815
1151
Por ejemplo,
un equipo de científicos a cargo
de Luke Koblan y Jon Levy,
de Luke Koblan y Jon Levy,
12:38
a collaborative team of scientists
led by Luke Koblan and Jon Levy,
led by Luke Koblan and Jon Levy,
213
746990
3793
12:42
two additional students in my lab,
214
750807
2413
otros dos estudiantes en mi laboratorio,
12:45
recently used a virus to deliver
that second base editor
that second base editor
215
753244
4119
emplearon recientemente un virus
para insertar ese segundo editor de bases
para insertar ese segundo editor de bases
12:49
into a mouse with progeria,
216
757387
2190
a un ratón con progeria.
12:51
changing that disease-causing
T back into a C
T back into a C
217
759601
3857
Así cambiaron la T causante
de la enfermedad por una C
de la enfermedad por una C
12:55
and reversing its consequences
at the DNA, RNA and protein levels.
at the DNA, RNA and protein levels.
218
763482
4106
y revirtieron las consecuencias
a nivel del ADN, ARN y proteico.
a nivel del ADN, ARN y proteico.
13:00
Base editors have also
been used in animals
been used in animals
219
768880
2746
También se han usado
los editores de bases en animales
los editores de bases en animales
13:03
to reverse the consequence of tyrosinemia,
220
771650
2924
para revertir las consecuencias
de la tirosinemia,
de la tirosinemia,
13:07
beta thalassemia, muscular dystrophy,
221
775642
3618
la beta talasemia, la distrofia muscular,
13:11
phenylketonuria, a congenital deafness
222
779284
3690
la fenilcetonuria,
un tipo de sordera congénita
un tipo de sordera congénita
13:14
and a type of cardiovascular disease --
223
782998
1939
y un tipo de enfermedad cardiovascular,
13:16
in each case, by directly
correcting a point mutation
correcting a point mutation
224
784961
4862
en cada caso, al corregir
directamente una mutación puntual
directamente una mutación puntual
13:21
that causes or contributes to the disease.
225
789847
2553
que causa la enfermedad
o contribuye a ella.
o contribuye a ella.
13:25
In plants, base editors have been used
226
793688
2056
Los editores de bases
se han usado en plantas
se han usado en plantas
13:27
to introduce individual
single DNA letter changes
single DNA letter changes
227
795768
4072
para introducir cambios
en una letra individual del ADN
en una letra individual del ADN
13:31
that could lead to better crops.
228
799864
1968
y así conseguir mejores cultivos.
13:34
And biologists have used base editors
to probe the role of individual letters
to probe the role of individual letters
229
802253
4589
Y los biólogos han usado
los editores de bases
los editores de bases
para indagar en la función
de las letras individuales
de las letras individuales
13:38
in genes associated
with diseases such as cancer.
with diseases such as cancer.
230
806866
2817
en genes asociados
a enfermedades como el cáncer.
a enfermedades como el cáncer.
13:43
Two companies I cofounded,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
231
811046
4567
Dos empresas que cofundé,
"Beam Therapeutics" y "Pairwise Plants",
"Beam Therapeutics" y "Pairwise Plants",
13:47
are using base editing
to treat human genetic diseases
to treat human genetic diseases
232
815637
3825
usan actualmente la edición de bases
para tratar enfermedades genéticas humanas
para tratar enfermedades genéticas humanas
13:51
and to improve agriculture.
233
819486
1606
y para mejorar la agricultura.
Todas estas aplicaciones
de la edición de bases
de la edición de bases
13:53
All of these applications of base editing
234
821953
1966
13:55
have taken place in less
than the past three years:
than the past three years:
235
823943
3094
se han desarrollado en menos de tres años.
13:59
on the historical timescale of science,
236
827061
2364
En la línea histórica de la ciencia,
eso es un abrir y cerrar de ojos.
eso es un abrir y cerrar de ojos.
14:01
the blink of an eye.
237
829449
1282
Aún queda trabajo por realizar
14:04
Additional work lies ahead
238
832657
1253
14:05
before base editing can realize
its full potential
its full potential
239
833934
3032
antes de que la edición de bases
alcance su máximo potencial
alcance su máximo potencial
14:08
to improve the lives of patients
with genetic diseases.
with genetic diseases.
240
836990
3614
y consiga mejorar la vida de
los pacientes con enfermedades genéticas.
los pacientes con enfermedades genéticas.
Si bien se estima que muchas
de estas enfermedades pueden tratarse
de estas enfermedades pueden tratarse
14:13
While many of these diseases
are thought to be treatable
are thought to be treatable
241
841244
2780
14:16
by correcting the underlying mutation
242
844048
1849
al corregir la mutación subyacente
14:17
in even a modest fraction
of cells in an organ,
of cells in an organ,
243
845921
3516
en al menos una pequeña fracción
de las células de un órgano,
de las células de un órgano,
14:21
delivering molecular machines
like base editors
like base editors
244
849461
2976
introducir máquinas moleculares
como los editores de bases
como los editores de bases
14:24
into cells in a human being
245
852461
1767
a las células humanas
puede ser un gran desafío.
puede ser un gran desafío.
14:26
can be challenging.
246
854252
1169
14:28
Co-opting nature's viruses
to deliver base editors
to deliver base editors
247
856962
3373
Usar los virus naturales
para insertar los editores de bases
para insertar los editores de bases
en lugar de las moléculas
que provocan un resfrío
que provocan un resfrío
14:32
instead of the molecules
that give you a cold
that give you a cold
248
860359
2198
14:34
is one of several promising
delivery strategies
delivery strategies
249
862581
2687
es una de las varias
estrategias prometedoras
estrategias prometedoras
14:37
that's been successfully used.
250
865292
1659
que se han empleado exitosamente.
Continuar con el desarrollo
de nuevas máquinas moleculares
de nuevas máquinas moleculares
14:40
Continuing to develop
new molecular machines
new molecular machines
251
868268
2365
14:42
that can make all of the remaining ways
252
870657
1868
capaces de realizar todas
las conversiones de bases restantes,
las conversiones de bases restantes,
14:44
to convert one base pair
to another base pair
to another base pair
253
872549
2892
de un par a otro,
y de minimizar las ediciones no deseadas
en otros lugares de las células
en otros lugares de las células
14:47
and that minimize unwanted editing
at off-target locations in cells
at off-target locations in cells
254
875465
4380
es muy importante.
14:51
is very important.
255
879869
1200
14:53
And engaging with other scientists,
doctors, ethicists and governments
doctors, ethicists and governments
256
881782
4706
Y colaborar con otros científicos,
doctores, eticistas y gobiernos
doctores, eticistas y gobiernos
14:58
to maximize the likelihood
that base editing is applied thoughtfully,
that base editing is applied thoughtfully,
257
886512
4791
para garantizar que la edición de bases
se aplique de forma concienzuda,
se aplique de forma concienzuda,
15:03
safely and ethically,
258
891327
2381
segura y ética
15:05
remains a critical obligation.
259
893732
2000
sigue siendo una obligación vital.
15:09
These challenges notwithstanding,
260
897525
1611
A pesar de todo esto,
15:11
if you had told me
even just five years ago
even just five years ago
261
899160
3655
si hace tan sólo cinco años
me hubiesen dicho
me hubiesen dicho
que investigadores de todo el mundo
15:14
that researchers around the globe
262
902839
1651
15:16
would be using laboratory-evolved
molecular machines
molecular machines
263
904514
3539
emplearían máquinas moleculares
desarrolladas en laboratorios
desarrolladas en laboratorios
15:20
to directly convert
an individual base pair
an individual base pair
264
908077
2997
para convertir de forma directa
un par de bases en un par diferente
un par de bases en un par diferente
15:23
to another base pair
265
911098
1182
15:24
at a specified location
in the human genome
in the human genome
266
912304
2619
en lugares específicos del genoma humano
15:26
efficiently and with a minimum
of other outcomes,
of other outcomes,
267
914947
3825
de forma eficiente
y con efectos secundarios mínimos,
y con efectos secundarios mínimos,
15:30
I would have asked you,
268
918796
1168
les hubiera preguntado:
15:31
"What science-fiction novel
are you reading?"
are you reading?"
269
919988
2474
"¿Qué novela de ciencia
ficción están leyendo?".
ficción están leyendo?".
15:35
Thanks to a relentlessly dedicated
group of students
group of students
270
923706
3460
Gracias a un dedicado e incansable
grupo de estudiantes
grupo de estudiantes
15:39
who were creative enough to engineer
what we could design ourselves
what we could design ourselves
271
927190
4460
que fueron tan creativos que pudieron
construir lo que nosotros diseñamos
construir lo que nosotros diseñamos
15:43
and brave enough
to evolve what we couldn't,
to evolve what we couldn't,
272
931674
2925
y tan valientes que pudieron
desarrollar lo que nosotros no,
desarrollar lo que nosotros no,
15:46
base editing has begun to transform
that science-fiction-like aspiration
that science-fiction-like aspiration
273
934623
5040
la edición de bases
ha comenzado a transformar
ha comenzado a transformar
esa aspiración de ciencia ficción
en una emocionante realidad
en una emocionante realidad
15:51
into an exciting new reality,
274
939687
1857
15:54
one in which the most important gift
we give our children
we give our children
275
942250
3231
en la que el legado más importante
que pasamos a nuestros hijos
que pasamos a nuestros hijos
15:57
may not only be
three billion letters of DNA,
three billion letters of DNA,
276
945505
3025
puede no ser sólo tres mil
millones de letras de ADN,
millones de letras de ADN,
16:00
but also the means to protect
and repair them.
and repair them.
277
948554
3110
sino también los medios
para protegerlas y repararlas.
para protegerlas y repararlas.
16:04
Thank you.
278
952339
1151
Gracias.
16:05
(Applause)
279
953514
4502
(Aplausos)
16:10
Thank you.
280
958040
1150
Gracias.
ABOUT THE SPEAKER
David R. Liu - Chemical biologistDavid R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines.
Why you should listen
During his PhD research at Berkeley, David R. Liu initiated the first general effort to expand the genetic code in living cells. As a professor at Harvard and the Broad Institute, Liu integrates chemistry and evolution to illuminate biology and develop next-generation therapeutics. He has published more than 170 papers and is an inventor on more than 65 issued US patents.
Liu's major research interests include development and use of genome editing technologies to study and treat genetic diseases; the evolution of proteins with novel therapeutic potential; and the discovery of bioactive synthetic molecules using DNA-encoded libraries. Base editing, phage-assisted continuous evolution (PACE) and DNA-encoded libraries are three technologies pioneered in his laboratory that are now widely used in the biomedical sciences. Liu has also cofounded six biotechnology and therapeutics companies, including Editas Medicine, Beam Therapeutics, Pairwise Plants and Exo Therapeutics.
Liu grew up in Riverside, California, where playing with insects in his backyard crystallized his interest in science. He also is passionate about photography and has been banned from playing blackjack at virtually every major casino in Las Vegas after developing a creative and highly advantageous card-counting system.
David R. Liu | Speaker | TED.com