TED2019
David R. Liu: Can we cure genetic diseases by rewriting DNA?
David R. Liu: Kunnen we erfelijke ziektes genezen door DNA te herschrijven?
Filmed:
Readability: 6.4
1,976,595 views
In een verhaal over een wetenschappelijke ontdekkingstocht deelt chemisch bioloog David R. Liu een doorbraak: de ontwikkeling in zijn laboratorium van base-editors die DNA kunnen herschrijven. Deze cruciale stap in genome-editing tilt de belofte van CRISPR naar een hoger niveau: als CRISPR-eiwitten een moleculaire schaar zijn, geprogrammeerd om specifieke DNA-sequenties te knippen, dan zijn base-editors potloden die in staat zijn om een DNA-letter direct in een andere te veranderen. Kom meer te weten over hoe deze moleculaire machines werken -- en over hun potentieel om erfelijke ziekten te behandelen of zelfs te genezen.
David R. Liu - Chemical biologist
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
David R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines. Full bio
Double-click the English transcript below to play the video.
00:13
The most important gift
your mother and father ever gave you
your mother and father ever gave you
0
1286
4031
Het belangrijkste geschenk
dat je moeder en vader je ooit gaven,
dat je moeder en vader je ooit gaven,
00:17
was the two sets
of three billion letters of DNA
of three billion letters of DNA
1
5341
2720
waren de twee sets
van drie miljard letters van het DNA
van drie miljard letters van het DNA
00:20
that make up your genome.
2
8085
1564
die jouw genoom vormen.
Maar zoals alles
met drie miljard componenten
met drie miljard componenten
00:22
But like anything
with three billion components,
with three billion components,
3
10014
2477
is die gift kwetsbaar.
00:24
that gift is fragile.
4
12515
1400
00:26
Sunlight, smoking, unhealthy eating,
5
14815
3540
Zonlicht, roken, ongezond eten,
00:30
even spontaneous mistakes
made by your cells,
made by your cells,
6
18379
2992
zelfs spontane fouten in je cellen
00:33
all cause changes to your genome.
7
21395
1923
veroorzaken allemaal
wijzigingen in je genoom.
wijzigingen in je genoom.
00:36
The most common kind of change in DNA
8
24942
3278
De meest voorkomende
soort verandering in DNA
soort verandering in DNA
00:40
is the simple swap of one letter,
or base, such as C,
or base, such as C,
9
28244
4229
is de eenvoudige verwisseling
van een letter, of base, zoals C,
van een letter, of base, zoals C,
00:44
with a different letter,
such as T, G or A.
such as T, G or A.
10
32497
3241
met een andere letter, zoals T, G of A.
00:48
In any day, the cells in your body
will collectively accumulate
will collectively accumulate
11
36744
3373
Elke dag accumuleren
de cellen in je lichaam
de cellen in je lichaam
00:52
billions of these single-letter swaps,
which are also called "point mutations."
which are also called "point mutations."
12
40141
4836
miljarden zulke een-letterverwisselingen,
ook wel ‘puntmutaties’ genoemd.
ook wel ‘puntmutaties’ genoemd.
00:58
Now, most of these
point mutations are harmless.
point mutations are harmless.
13
46147
2531
De meeste van deze puntmutaties
zijn onschadelijk.
zijn onschadelijk.
01:00
But every now and then,
14
48702
1158
Maar zo nu en dan
verstoort een puntmutatie
een belangrijke functie in een cel
een belangrijke functie in een cel
01:01
a point mutation disrupts
an important capability in a cell
an important capability in a cell
15
49884
3993
of laat ze een cel zich misdragen
op schadelijke manieren.
op schadelijke manieren.
01:05
or causes a cell to misbehave
in harmful ways.
in harmful ways.
16
53901
3355
01:10
If that mutation were inherited
from your parents
from your parents
17
58099
2999
Als je die mutatie erfde van je ouders
01:13
or occurred early enough
in your development,
in your development,
18
61122
2660
of ze vroeg genoeg
in je ontwikkeling plaatsvond,
in je ontwikkeling plaatsvond,
01:15
then the result would be
that many or all of your cells
that many or all of your cells
19
63806
2966
dan is het resultaat
dat veel of al je cellen
dat veel of al je cellen
01:18
contain this harmful mutation.
20
66796
1912
deze schadelijke mutatie bevatten.
01:21
And then you would be one
of hundreds of millions of people
of hundreds of millions of people
21
69153
3270
En dan zou je een van de
honderden miljoenen mensen zijn
honderden miljoenen mensen zijn
01:24
with a genetic disease,
22
72447
1611
met een erfelijke ziekte,
01:26
such as sickle cell anemia or progeria
23
74082
3003
zoals sikkelcelanemie, progeria,
01:29
or muscular dystrophy
or Tay-Sachs disease.
or Tay-Sachs disease.
24
77109
3121
spierdystrofie of de ziekte van Tay-Sachs.
01:34
Grievous genetic diseases
caused by point mutations
caused by point mutations
25
82225
3182
Ernstige genetische aandoeningen
veroorzaakt door puntmutaties
veroorzaakt door puntmutaties
zijn bijzonder frustrerend
01:37
are especially frustrating,
26
85431
1993
omdat we vaak precies weten
01:39
because we often know
the exact single-letter change
the exact single-letter change
27
87448
2904
welke een-letterverandering
de ziekte veroorzaakt
de ziekte veroorzaakt
01:42
that causes the disease
and, in theory, could cure the disease.
and, in theory, could cure the disease.
28
90376
4200
en haar in theorie
ook zou kunnen genezen.
ook zou kunnen genezen.
01:47
Millions suffer from sickle cell anemia
29
95268
2849
Miljoenen mensen
lijden aan sikkelcelanemie
lijden aan sikkelcelanemie
01:50
because they have
a single A to T point mutations
a single A to T point mutations
30
98141
3071
omdat ze een A naar T puntmutatie hebben
01:53
in both copies of their hemoglobin gene.
31
101236
2361
in beide kopieën van het hemoglobinegen.
01:57
And children with progeria
are born with a T
are born with a T
32
105529
3132
Kinderen met progeria
worden met een T geboren
worden met een T geboren
02:00
at a single position in their genome
33
108685
2168
op een enkele plaats in het genoom
02:02
where you have a C,
34
110877
1399
waar je een C hebt,
02:05
with the devastating consequence
that these wonderful, bright kids
that these wonderful, bright kids
35
113125
3439
met het verwoestende gevolg
dat deze prachtige, slimme kinderen
dat deze prachtige, slimme kinderen
02:08
age very rapidly and pass away
by about age 14.
by about age 14.
36
116588
3976
zeer snel verouderen
en al rond hun veertiende sterven.
en al rond hun veertiende sterven.
In de geschiedenis van geneeskunde
02:14
Throughout the history of medicine,
37
122358
1683
konden we die puntmutaties
nooit corrigeren
nooit corrigeren
02:16
we have not had a way
to efficiently correct point mutations
to efficiently correct point mutations
38
124065
3060
02:19
in living systems,
39
127149
1769
in levende systemen,
02:20
to change that disease-causing
T back into a C.
T back into a C.
40
128942
3200
om die ziekteverwekkende T
terug te veranderen naar een C.
terug te veranderen naar een C.
02:25
Perhaps until now.
41
133482
1968
Misschien tot nu toe.
02:27
Because my laboratory recently succeeded
in developing such a capability,
in developing such a capability,
42
135474
4190
Omdat mijn laboratorium er onlangs
in slaagde om iets te verwezenlijken
in slaagde om iets te verwezenlijken
02:31
which we call "base editing."
43
139688
1800
dat we ‘base editing’ noemen.
Het verhaal van hoe we
base editing ontwikkelden,
base editing ontwikkelden,
02:35
The story of how we developed base editing
44
143277
2024
02:37
actually begins three billion years ago.
45
145325
2674
begint in feite drie miljard jaar geleden.
02:41
We think of bacteria
as sources of infection,
as sources of infection,
46
149055
2660
Wij zien bacteriën
als bron van besmettingen,
als bron van besmettingen,
02:43
but bacteria themselves are also
prone to being infected,
prone to being infected,
47
151739
3314
maar bacteriën zelf zijn
ook gevoelig voor besmetting,
ook gevoelig voor besmetting,
02:47
in particular, by viruses.
48
155077
1907
in het bijzonder door virussen.
02:49
So about three billion years ago,
49
157871
2151
Ongeveer drie miljard jaar geleden
02:52
bacteria evolved a defense mechanism
to fight viral infection.
to fight viral infection.
50
160046
3880
evolueerden bacteriën
een afweermechanisme tegen virusinfecties.
een afweermechanisme tegen virusinfecties.
02:57
That defense mechanism
is now better known as CRISPR.
is now better known as CRISPR.
51
165649
2785
Dat afweermechanisme is
nu beter bekend als CRISPR.
nu beter bekend als CRISPR.
03:01
And the warhead in CRISPR
is this purple protein
is this purple protein
52
169008
2825
En de kernkop in CRISPR
is dit paarse eiwit
is dit paarse eiwit
03:03
that acts like molecular
scissors to cut DNA,
scissors to cut DNA,
53
171857
3778
dat fungeert als een
moleculaire schaar om DNA te knippen,
moleculaire schaar om DNA te knippen,
03:07
breaking the double helix into two pieces.
54
175659
2428
en de dubbele helix
in twee stukken te breken.
in twee stukken te breken.
03:11
If CRISPR couldn't distinguish
between bacterial and viral DNA,
between bacterial and viral DNA,
55
179323
3976
Als CRISPR bacterieel en viraal DNA
niet kon onderscheiden,
niet kon onderscheiden,
03:15
it wouldn't be a very useful
defense system.
defense system.
56
183323
2239
zou het geen erg nuttig
afweersysteem zijn.
afweersysteem zijn.
03:18
But the most amazing feature of CRISPR
57
186315
2785
Maar de meest verbazingwekkende
eigenschap van CRISPR
eigenschap van CRISPR
03:21
is that the scissors can be
programmed to search for,
programmed to search for,
58
189124
5037
is dat de schaar kan worden
geprogrammeerd voor het zoeken,
geprogrammeerd voor het zoeken,
03:26
bind to and cut
59
194185
2423
binden en snijden
van een specifieke DNA-sequentie.
van een specifieke DNA-sequentie.
03:28
only a specific DNA sequence.
60
196632
2738
03:32
So when a bacterium encounters
a virus for the first time,
a virus for the first time,
61
200911
3397
Als een bacterie dus een virus
voor de eerste keer ontmoet,
voor de eerste keer ontmoet,
03:36
it can store a small snippet
of that virus's DNA
of that virus's DNA
62
204332
3373
kan ze een klein stukje DNA
van het virus opslaan
van het virus opslaan
03:39
for use as a program
to direct the CRISPR scissors
to direct the CRISPR scissors
63
207729
3644
om het te gebruiken als programma
om de CRISPR-schaar te leren
om de CRISPR-schaar te leren
03:43
to cut that viral DNA sequence
during a future infection.
during a future infection.
64
211397
3536
die virale DNA-sequentie
weg te knippen bij een volgende infectie.
weg te knippen bij een volgende infectie.
Het verknippen van het DNA van een virus
03:47
Cutting a virus's DNA messes up
the function of the cut viral gene,
the function of the cut viral gene,
65
215778
4913
verknoeit de functie
van het verknipte virale gen,
van het verknipte virale gen,
03:52
and therefore disrupts
the virus's life cycle.
the virus's life cycle.
66
220715
2702
en verstoort daarmee
de levenscyclus van het virus.
de levenscyclus van het virus.
03:58
Remarkable researchers including
Emmanuelle Charpentier, George Church,
Emmanuelle Charpentier, George Church,
67
226059
4801
Opmerkelijke onderzoekers, waaronder
Emmanuelle Charpentier, George Church,
Emmanuelle Charpentier, George Church,
04:02
Jennifer Doudna and Feng Zhang
68
230884
2653
Jennifer Doudna en Feng Zhang,
04:05
showed six years ago how CRISPR scissors
could be programmed
could be programmed
69
233561
3969
toonden zes jaar geleden aan hoe
de CRISPR-schaar kan worden geprogrammeerd
de CRISPR-schaar kan worden geprogrammeerd
om DNA-sequenties naar keuze te knippen,
04:09
to cut DNA sequences of our choosing,
70
237554
2587
04:12
including sequences in your genome,
71
240165
2369
met inbegrip van sequenties in je genoom,
04:14
instead of the viral DNA sequences
chosen by bacteria.
chosen by bacteria.
72
242558
3343
in plaats van de virale,
door bacteriën gekozen DNA-sequenties.
door bacteriën gekozen DNA-sequenties.
04:18
But the outcomes are actually similar.
73
246550
2534
Maar de resultaten zijn vergelijkbaar.
04:21
Cutting a DNA sequence in your genome
74
249606
2468
Knippen van een DNA-sequentie in je genoom
04:24
also disrupts the function
of the cut gene, typically,
of the cut gene, typically,
75
252098
4127
verstoort ook de functie
van het verknipte gen,
van het verknipte gen,
04:28
by causing the insertion and deletion
of random mixtures of DNA letters
of random mixtures of DNA letters
76
256997
4467
omdat dit het inbrengen en verwijderen
van willekeurige mengsels van DNA-letters
op de knipplaats veroorzaakt.
op de knipplaats veroorzaakt.
04:33
at the cut site.
77
261488
1153
04:36
Now, disrupting genes can be very
useful for some applications.
useful for some applications.
78
264625
3881
Nu kan het verstoren van genen
soms zeer nuttig zijn.
soms zeer nuttig zijn.
04:42
But for most point mutations
that cause genetic diseases,
that cause genetic diseases,
79
270005
4301
Maar voor de meeste puntmutaties
die genetische ziekten veroorzaken,
die genetische ziekten veroorzaken,
is het eenvoudigweg wegknippen
van het al gemuteerde gen
van het al gemuteerde gen
04:46
simply cutting the already-mutated gene
won't benefit patients,
won't benefit patients,
80
274330
4357
niet goed voor de patiënten,
04:50
because the function of the mutated gene
needs to be restored,
needs to be restored,
81
278711
3968
omdat de functie van het gemuteerde gen
moet worden hersteld
moet worden hersteld
04:54
not further disrupted.
82
282703
1615
en niet verder verstoord.
04:57
So cutting this
already-mutated hemoglobin gene
already-mutated hemoglobin gene
83
285259
2882
Dus het wegknippen
van het gemuteerde hemoglobine-gen
van het gemuteerde hemoglobine-gen
05:00
that causes sickle cell anemia
84
288165
2523
dat sikkelcelanemie veroorzaakt,
05:02
won't restore the ability of patients
to make healthy red blood cells.
to make healthy red blood cells.
85
290712
3516
geeft patiënten het vermogen niet terug
om gezonde rode bloedcellen te maken.
om gezonde rode bloedcellen te maken.
05:07
And while we can sometimes introduce
new DNA sequences into cells
new DNA sequences into cells
86
295631
4341
Hoewel we soms nieuwe DNA-sequenties
in cellen kunnen introduceren
in cellen kunnen introduceren
05:11
to replace the DNA sequences
surrounding a cut site,
surrounding a cut site,
87
299996
3421
om de DNA-sequenties
rond een knipplaats te vervangen,
rond een knipplaats te vervangen,
05:15
that process, unfortunately, doesn't work
in most types of cells,
in most types of cells,
88
303441
4324
werkt dat proces helaas niet
in de meeste soorten cellen
in de meeste soorten cellen
en overheersen de gevolgen
van het verstoorde gen nog steeds.
van het verstoorde gen nog steeds.
05:19
and the disrupted gene outcomes
still predominate.
still predominate.
89
307789
2441
Zoals veel wetenschappers
05:24
Like many scientists,
I've dreamed of a future
I've dreamed of a future
90
312297
2182
droomde ik van een toekomst
met behandelingen of zelfs genezing
met behandelingen of zelfs genezing
05:26
in which we might be able to treat
or maybe even cure
or maybe even cure
91
314503
2774
van erfelijke ziekten bij mensen.
05:29
human genetic diseases.
92
317301
1371
05:31
But I saw the lack of a way
to fix point mutations,
to fix point mutations,
93
319135
3801
Maar ik zag in dat zonder
het herstellen van puntmutaties,
het herstellen van puntmutaties,
05:34
which cause most human genetic diseases,
94
322960
3024
die de meeste erfelijke ziekten
bij mensen veroorzaken,
bij mensen veroorzaken,
05:38
as a major problem standing in the way.
95
326008
2388
dit een groot probleem zou zijn.
05:41
Being a chemist, I began
working with my students
working with my students
96
329434
2668
Als chemicus begon ik met mijn studenten
manieren te ontwikkelen
manieren te ontwikkelen
05:44
to develop ways on performing chemistry
directly on an individual DNA base,
directly on an individual DNA base,
97
332126
4935
om een individuele DNA-base
direct chemisch te veranderen,
direct chemisch te veranderen,
om een oplossing in plaats van
alleen een verstoring te vinden
alleen een verstoring te vinden
05:49
to truly fix, rather than disrupt,
the mutations that cause genetic diseases.
the mutations that cause genetic diseases.
98
337085
5619
voor de mutaties die
genetische ziekten veroorzaken.
genetische ziekten veroorzaken.
Het resultaat van onze inspanningen
zijn moleculaire machines
zijn moleculaire machines
05:56
The results of our efforts
are molecular machines
are molecular machines
99
344522
2548
05:59
called "base editors."
100
347094
1388
die we ‘base-editors’ noemen.
06:01
Base editors use the programmable
searching mechanism of CRISPR scissors,
searching mechanism of CRISPR scissors,
101
349618
5475
Base-editors gebruiken
het programmeerbare
zoekmechanisme van CRISPR-scharen,
zoekmechanisme van CRISPR-scharen,
06:07
but instead of cutting the DNA,
102
355117
2936
maar in plaats van in het DNA te knippen,
06:10
they directly convert
one base to another base
one base to another base
103
358077
2941
zetten ze direct een base
om naar een andere
om naar een andere
06:13
without disrupting the rest of the gene.
104
361042
2253
zonder de rest van het gen te verstoren.
06:16
So if you think of naturally occurring
CRISPR proteins as molecular scissors,
CRISPR proteins as molecular scissors,
105
364674
4158
Als je de natuurlijk
voorkomende CRISPR-eiwitten
voorkomende CRISPR-eiwitten
bekijkt als moleculaire scharen,
06:20
you can think of base editors as pencils,
106
368856
2786
denk dan aan base-editors als potloden,
06:23
capable of directly rewriting
one DNA letter into another
one DNA letter into another
107
371666
3496
die rechtstreeks één DNA-letter
kunnen herschrijven tot een andere
kunnen herschrijven tot een andere
06:28
by actually rearranging
the atoms of one DNA base
the atoms of one DNA base
108
376098
3803
door daadwerkelijk de atomen
van een DNA-base te herschikken
van een DNA-base te herschikken
06:31
to instead become a different base.
109
379925
2334
tot een andere base.
06:35
Now, base editors don't exist in nature.
110
383513
2176
Base-editors bestaan niet in de natuur.
06:38
In fact, we engineered
the first base editor, shown here,
the first base editor, shown here,
111
386683
3230
In feite ontwierpen we
de eerste base-editor, hier afgebeeld,
de eerste base-editor, hier afgebeeld,
met drie afzonderlijke proteïnen
06:41
from three separate proteins
112
389937
1357
die zelfs niet afkomstig zijn
van hetzelfde organisme.
van hetzelfde organisme.
06:43
that don't even come
from the same organism.
from the same organism.
113
391318
2230
06:46
We started by taking CRISPR scissors
and disabling the ability to cut DNA
and disabling the ability to cut DNA
114
394151
5097
We namen CRISPR-scharen
en schakelden de mogelijkheid uit
om DNA te knippen
om DNA te knippen
met behoud van de mogelijkheid
06:51
while retaining its ability to search for
and bind a target DNA sequence
and bind a target DNA sequence
115
399272
4539
om te zoeken naar en binden aan
een doelwit-DNA-sequentie
een doelwit-DNA-sequentie
06:55
in a programmed manner.
116
403835
1534
op een geprogrammeerde manier.
06:58
To those disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
117
406351
2837
Aan die uitgeschakelde
CRISPR-schaar, hier in blauw,
CRISPR-schaar, hier in blauw,
07:01
we attached a second protein in red,
118
409212
2508
hechtten we een tweede eiwit, hier rood,
07:03
which performs a chemical reaction
on the DNA base C,
on the DNA base C,
119
411744
4301
dat een chemische reactie
uitvoert op de DNA-base C
uitvoert op de DNA-base C
07:08
converting it into a base
that behaves like T.
that behaves like T.
120
416069
3333
en ze omzet in een base
die zich als een T gedraagt.
die zich als een T gedraagt.
07:12
Third, we had to attach
to the first two proteins
to the first two proteins
121
420958
3142
Ten derde moesten we
aan de eerste twee eiwitten
aan de eerste twee eiwitten
een eiwit, hier in paars, hechten
07:16
the protein shown in purple,
122
424124
1350
07:17
which protects the edited base
from being removed by the cell.
from being removed by the cell.
123
425498
3600
dat de bewerkte base beschermt
tegen verwijdering door de cel.
tegen verwijdering door de cel.
07:22
The net result is an engineered
three-part protein
three-part protein
124
430466
2842
Het nettoresultaat is
een kunstmatig drieledig eiwit
een kunstmatig drieledig eiwit
07:25
that for the first time
allows us to convert Cs into Ts
allows us to convert Cs into Ts
125
433332
4118
waarmee we voor de eerste keer
C’s in T’s kunnen omzetten
C’s in T’s kunnen omzetten
07:29
at specified locations in the genome.
126
437474
2163
op bepaalde plaatsen in het genoom.
07:33
But even at this point,
our work was only half done.
our work was only half done.
127
441490
3032
Maar ook op dit punt
was ons werk maar half gedaan.
was ons werk maar half gedaan.
07:36
Because in order to be stable in cells,
128
444546
2626
Want om stabiel in cellen te zijn,
moeten de strengen
van een DNA-dubbele-helix
van een DNA-dubbele-helix
07:39
the two strands of a DNA double helix
have to form base pairs.
have to form base pairs.
129
447196
3659
basenparen vormen.
07:44
And because C only pairs with G,
130
452125
3658
Omdat C alleen paart met G
07:47
and T only pairs with A,
131
455807
3002
en T alleen met A,
creëert het veranderen
van een C naar een T
van een C naar een T
07:51
simply changing a C to a T
on one DNA strand creates a mismatch,
on one DNA strand creates a mismatch,
132
459752
4846
op een DNA-streng een fout,
07:56
a disagreement between the two DNA strands
133
464622
2849
een onenigheid tussen de twee DNA-strengen
07:59
that the cell has to resolve
by deciding which strand to replace.
by deciding which strand to replace.
134
467495
4268
die de cel moet oplossen
door te beslissen welk onderdeel
vervangen moet worden.
vervangen moet worden.
08:05
We realized that we could further engineer
this three-part protein
this three-part protein
135
473149
4341
We beseften dat we dit drieledige
eiwit verder konden bewerken
eiwit verder konden bewerken
08:10
to flag the nonedited strand
as the one to be replaced
as the one to be replaced
136
478649
3866
om de onaangepaste streng te markeren
als degene die vervangen diende te worden
als degene die vervangen diende te worden
08:14
by nicking that strand.
137
482539
1911
door een knik in die streng.
08:17
This little nick tricks the cell
138
485276
2529
Die kleine knik doet de cel
08:19
into replacing the nonedited G with an A
139
487829
4947
een onaangepaste G
door een A vervangen.
door een A vervangen.
08:24
as it remakes the nicked strand,
140
492800
2325
Het herstelt de geknikte streng
08:27
thereby completing the conversion
of what used to be a C-G base pair
of what used to be a C-G base pair
141
495149
4031
en voltooit daardoor de omzetting
van het vroegere CG-basenpaar
van het vroegere CG-basenpaar
08:31
into a stable T-A base pair.
142
499204
2296
in een stabiel TA-basenpaar.
08:36
After several years of hard work
143
504585
1551
Na een aantal jaren hard werken,
08:38
led by a former post doc
in the lab, Alexis Komor,
in the lab, Alexis Komor,
144
506160
3981
geleid door een voormalige
postdoc in het lab, Alexis Komor,
postdoc in het lab, Alexis Komor,
08:42
we succeeded in developing
this first class of base editor,
this first class of base editor,
145
510165
3182
slaagden we in het ontwikkelen
van deze eerste klasse base-editor,
van deze eerste klasse base-editor,
08:45
which converts Cs into Ts and Gs into As
146
513371
3666
die C’s omzet in T’s en G’s in A’s
08:49
at targeted positions of our choosing.
147
517061
2159
op de door ons gewenste posities.
08:52
Among the more than 35,000 known
disease-associated point mutations,
disease-associated point mutations,
148
520633
5230
Van de meer dan 35.000 bekende
met ziekten geassocieerde puntmutaties
met ziekten geassocieerde puntmutaties
08:57
the two kinds of mutations
that this first base editor can reverse
that this first base editor can reverse
149
525887
3785
zijn de twee soorten mutaties
die deze eerste base-editor kan omkeren
die deze eerste base-editor kan omkeren
09:01
collectively account for about 14 percent
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
or 5,000 or so pathogenic point mutations.
150
529696
6143
samen goed voor ongeveer 14 procent
of ongeveer 5000 pathogene puntmutaties.
of ongeveer 5000 pathogene puntmutaties.
09:08
But correcting the largest fraction
of disease-causing point mutations
of disease-causing point mutations
151
536593
4770
Maar het corrigeren van het grootste
deel van ziekte-veroorzakende puntmutaties
deel van ziekte-veroorzakende puntmutaties
09:13
would require developing
a second class of base editor,
a second class of base editor,
152
541387
3635
zou de ontwikkeling van een tweede
soort base-editor vereisen,
soort base-editor vereisen,
09:17
one that could convert
As into Gs or Ts into Cs.
As into Gs or Ts into Cs.
153
545046
4086
een die A’s kan omzetten
in G’s of T’s in C’s.
in G’s of T’s in C’s.
09:22
Led by Nicole Gaudelli,
a former post doc in the lab,
a former post doc in the lab,
154
550846
3727
Onder leiding van Nicole Gaudelli,
een voormalige postdoc in het lab,
een voormalige postdoc in het lab,
09:26
we set out to develop
this second class of base editor,
this second class of base editor,
155
554597
3122
wilden we die tweede soort
base-editor ontwikkelen,
base-editor ontwikkelen,
09:29
which, in theory, could correct up to
almost half of pathogenic point mutations,
almost half of pathogenic point mutations,
156
557743
6127
die in theorie bijna de helft
van de pathogene puntmutaties
zou kunnen corrigeren,
zou kunnen corrigeren,
09:35
including that mutation that causes
the rapid-aging disease progeria.
the rapid-aging disease progeria.
157
563894
3911
ook de mutatie
die de snelle-verouderingziekte
progeria veroorzaakt.
progeria veroorzaakt.
09:42
We realized that we could
borrow, once again,
borrow, once again,
158
570107
3167
We realiseerden ons dat we opnieuw
gebruik zouden kunnen maken
gebruik zouden kunnen maken
van het doelzoekend mechanisme
van de CRISPR-schaar
van de CRISPR-schaar
09:45
the targeting mechanism of CRISPR scissors
159
573298
4068
09:49
to bring the new base editor
to the right site in a genome.
to the right site in a genome.
160
577390
5161
om de nieuwe base-editor
op de juiste plaats
in een genoom te brengen.
in een genoom te brengen.
09:55
But we quickly encountered
an incredible problem;
an incredible problem;
161
583543
3092
Maar al snel liepen we op
tegen een ongelooflijk probleem:
tegen een ongelooflijk probleem:
09:59
namely, there is no protein
162
587896
2428
we kenden namelijk geen eiwit
dat in DNA een A in een G
of een T naar een C omzet.
of een T naar een C omzet.
10:02
that's known to convert
A into G or T into C
A into G or T into C
163
590348
4052
10:06
in DNA.
164
594424
1161
10:08
Faced with such a serious stumbling block,
165
596760
2166
Bij zo'n tegenvaller
zouden veel studenten
een ander project zoeken,
een ander project zoeken,
10:10
most students would probably
look for another project,
look for another project,
166
598950
2532
of een andere onderzoeksadviseur.
10:13
if not another research advisor.
167
601506
1740
10:15
(Laughter)
168
603270
1164
(Gelach)
10:16
But Nicole agreed to proceed with a plan
169
604458
1942
Maar Nicole stemde in met een plan
dat op dat moment extreem ambitieus leek.
10:18
that seemed wildly ambitious at the time.
170
606424
2667
10:21
Given the absence
of a naturally occurring protein
of a naturally occurring protein
171
609966
2339
Omdat er in de natuur
geen eiwit voorkwam
geen eiwit voorkwam
10:24
that performs the necessary chemistry,
172
612329
2161
dat de noodzakelijke chemie uitvoert,
10:26
we decided we would evolve
our own protein in the laboratory
our own protein in the laboratory
173
614514
3436
besloten we om ons eigen eiwit
in het laboratorium te laten evolueren
in het laboratorium te laten evolueren
10:29
to convert A into a base
that behaves like G,
that behaves like G,
174
617974
3835
om A om te zetten in een base
die zich als G gedraagt,
die zich als G gedraagt,
10:33
starting from a protein
that performs related chemistry on RNA.
that performs related chemistry on RNA.
175
621833
4827
uitgaande van een eiwit dat verwante
chemie op RNA uitvoert.
chemie op RNA uitvoert.
We zetten een Darwiniaans selectiesysteem
voor de overleving van de sterkste op
voor de overleving van de sterkste op
10:39
We set up a Darwinian
survival-of-the-fittest selection system
survival-of-the-fittest selection system
176
627230
3934
dat tientallen miljoenen
eiwitvarianten onderzocht
eiwitvarianten onderzocht
10:43
that explored tens of millions
of protein variants
of protein variants
177
631188
3992
10:47
and only allowed those rare variants
178
635204
2018
en alleen de zeldzame varianten toestond
die de benodigde chemie om te overleven
zouden kunnen uitvoeren.
zouden kunnen uitvoeren.
10:49
that could perform the necessary
chemistry to survive.
chemistry to survive.
179
637246
3221
10:53
We ended up with a protein shown here,
180
641883
2388
We eindigden met een hier getoond eiwit,
10:56
the first that can convert A in DNA
181
644295
2857
het eerste dat in DNA A kan omzetten
10:59
into a base that resembles G.
182
647176
2092
in een base die op G lijkt.
En toen we dat eiwit vastmaakten
11:01
And when we attached that protein
183
649292
1603
aan de uitgeschakelde
CRISPR-schaar, hier in blauw,
CRISPR-schaar, hier in blauw,
11:02
to the disabled CRISPR
scissors, shown in blue,
scissors, shown in blue,
184
650919
2571
11:05
we produced the second base editor,
185
653514
2008
produceerden we de tweede base-editor,
11:07
which converts As into Gs,
186
655546
3095
die A’s omzet in G’s,
11:10
and then uses the same
strand-nicking strategy
strand-nicking strategy
187
658665
3841
en dan gebruik maakt
van dezelfde streng-knikkende strategie
van dezelfde streng-knikkende strategie
die we hebben gebruikt
in de eerste base-editor
in de eerste base-editor
11:14
that we used in the first base editor
188
662530
1920
11:16
to trick the cell into replacing
the nonedited T with a C
the nonedited T with a C
189
664474
5465
om de cel te verleiden tot vervanging
van de niet-aangepaste T door een C
van de niet-aangepaste T door een C
terwijl het de geknikte streng herstelt
11:21
as it remakes that nicked strand,
190
669963
1675
11:23
thereby completing the conversion
of an A-T base pair to a G-C base pair.
of an A-T base pair to a G-C base pair.
191
671662
4171
en de omzetting van een AT-basenpaar
in een GC-basenpaar voltooit.
in een GC-basenpaar voltooit.
11:28
(Applause)
192
676845
2047
(Applaus)
11:30
Thank you.
193
678916
1170
Dank je.
11:32
(Applause)
194
680110
3357
(Applaus)
11:35
As an academic scientist in the US,
195
683491
2335
Als academische wetenschapper in de VS
ben ik niet gewend
te worden onderbroken door applaus.
te worden onderbroken door applaus.
11:37
I'm not used to being
interrupted by applause.
interrupted by applause.
196
685850
2147
11:40
(Laughter)
197
688021
3151
(Gelach)
11:43
We developed these
first two classes of base editors
first two classes of base editors
198
691196
4405
We ontwikkelden deze eerste
twee soorten base-editors
twee soorten base-editors
11:47
only three years ago
and one and a half years ago.
and one and a half years ago.
199
695625
2774
slechts drie jaar geleden
en anderhalf jaar geleden.
en anderhalf jaar geleden.
11:51
But even in that short time,
200
699267
1548
Maar zelfs in die korte tijd
11:52
base editing has become widely used
by the biomedical research community.
by the biomedical research community.
201
700839
3722
gebruikt de biomedische onderzoekswereld
base-editen al op grote schaal.
base-editen al op grote schaal.
11:57
Base editors have been sent
more than 6,000 times
more than 6,000 times
202
705776
4365
Base-editors zijn al
meer dan 6.000 keer verzonden
meer dan 6.000 keer verzonden
12:02
at the request of more than
1,000 researchers around the globe.
1,000 researchers around the globe.
203
710165
3871
op vraag van meer dan 1.000 onderzoekers
van over de hele wereld.
van over de hele wereld.
12:07
A hundred scientific research papers
have been published already,
have been published already,
204
715475
3516
Een honderdtal wetenschappelijke
onderzoeksrapporten zijn al gepubliceerd
onderzoeksrapporten zijn al gepubliceerd
12:11
using base editors in organisms
ranging from bacteria
ranging from bacteria
205
719015
3728
over gebruik van
base-editors in organismen
base-editors in organismen
variërend van bacteriën tot planten
12:14
to plants to mice to primates.
206
722767
2134
en van muizen tot primaten.
12:19
While base editors are too new
207
727950
1607
De base-editors zijn te nieuw
voor klinische proeven op mensen,
12:21
to have already entered
human clinical trials,
human clinical trials,
208
729581
2885
maar wetenschappers bereikten
12:24
scientists have succeeded in achieving
a critical milestone towards that goal
a critical milestone towards that goal
209
732490
5122
een kritische mijlpaal
op weg naar dat doel
op weg naar dat doel
door base-editors op dieren toe te passen
12:29
by using base editors in animals
210
737636
2849
12:32
to correct point mutations
that cause human genetic diseases.
that cause human genetic diseases.
211
740509
3909
om puntmutaties te corrigeren die
menselijke genetische ziekten veroorzaken.
menselijke genetische ziekten veroorzaken.
12:37
For example,
212
745815
1151
Zo is er een team van wetenschappers
onder leiding van Luke Koblan en Jon Levy,
onder leiding van Luke Koblan en Jon Levy,
12:38
a collaborative team of scientists
led by Luke Koblan and Jon Levy,
led by Luke Koblan and Jon Levy,
213
746990
3793
12:42
two additional students in my lab,
214
750807
2413
twee andere studenten in mijn lab,
12:45
recently used a virus to deliver
that second base editor
that second base editor
215
753244
4119
dat recent een virus gebruikte
om die tweede base-editor af te leveren
om die tweede base-editor af te leveren
12:49
into a mouse with progeria,
216
757387
2190
in een muis met progeria.
12:51
changing that disease-causing
T back into a C
T back into a C
217
759601
3857
Ze veranderden de
ziekteverwekkende T terug in een C
ziekteverwekkende T terug in een C
12:55
and reversing its consequences
at the DNA, RNA and protein levels.
at the DNA, RNA and protein levels.
218
763482
4106
en keerden zo de gevolgen ervan
op DNA, RNA en eiwitgehalte om.
op DNA, RNA en eiwitgehalte om.
13:00
Base editors have also
been used in animals
been used in animals
219
768880
2746
Base-editors zijn ook gebruikt bij dieren
13:03
to reverse the consequence of tyrosinemia,
220
771650
2924
om de gevolgen terug te draaien
van tyrosinemie,
van tyrosinemie,
13:07
beta thalassemia, muscular dystrophy,
221
775642
3618
beta-thalassemie, spierdystrofie,
13:11
phenylketonuria, a congenital deafness
222
779284
3690
fenylketonurie, een aangeboren doofheid
13:14
and a type of cardiovascular disease --
223
782998
1939
en een soort van hart- en vaatziekten --
13:16
in each case, by directly
correcting a point mutation
correcting a point mutation
224
784961
4862
telkens door het direct
corrigeren van een puntmutatie
corrigeren van een puntmutatie
13:21
that causes or contributes to the disease.
225
789847
2553
die leidt tot of bijdraagt aan de ziekte.
13:25
In plants, base editors have been used
226
793688
2056
In planten zijn base-editors gebruikt
13:27
to introduce individual
single DNA letter changes
single DNA letter changes
227
795768
4072
om afzonderlijke enkelvoudige
DNA-letterveranderingen te introduceren
DNA-letterveranderingen te introduceren
13:31
that could lead to better crops.
228
799864
1968
die kunnen leiden tot betere gewassen.
13:34
And biologists have used base editors
to probe the role of individual letters
to probe the role of individual letters
229
802253
4589
Biologen hebben base-editors gebruikt
om de rol van afzonderlijke
letters te onderzoeken
letters te onderzoeken
13:38
in genes associated
with diseases such as cancer.
with diseases such as cancer.
230
806866
2817
in genen geassocieerd
met ziekten zoals kanker.
met ziekten zoals kanker.
Twee bedrijven
waarvan ik medeoprichter ben,
waarvan ik medeoprichter ben,
13:43
Two companies I cofounded,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
Beam Therapeutics and Pairwise Plants,
231
811046
4567
Beam Therapeutics en Pairwise Plants,
13:47
are using base editing
to treat human genetic diseases
to treat human genetic diseases
232
815637
3825
gebruiken base-editen om menselijke
erfelijke ziekten te behandelen
erfelijke ziekten te behandelen
13:51
and to improve agriculture.
233
819486
1606
en de landbouw te verbeteren.
13:53
All of these applications of base editing
234
821953
1966
Al deze toepassingen van base-editen
13:55
have taken place in less
than the past three years:
than the past three years:
235
823943
3094
gebeurden in minder
dan de afgelopen drie jaar:
dan de afgelopen drie jaar:
13:59
on the historical timescale of science,
236
827061
2364
op de historische tijdschaal
van de wetenschap
van de wetenschap
14:01
the blink of an eye.
237
829449
1282
is dat een oogwenk.
14:04
Additional work lies ahead
238
832657
1253
Er moet nog veel gebeuren
14:05
before base editing can realize
its full potential
its full potential
239
833934
3032
voordat base-editen
zijn volledige potentieel kan realiseren
zijn volledige potentieel kan realiseren
14:08
to improve the lives of patients
with genetic diseases.
with genetic diseases.
240
836990
3614
om het leven van patiënten
met erfelijke ziekten te verbeteren.
met erfelijke ziekten te verbeteren.
Hoewel men denkt dat veel
van deze ziekten behandelbaar zijn
van deze ziekten behandelbaar zijn
14:13
While many of these diseases
are thought to be treatable
are thought to be treatable
241
841244
2780
door correctie
van de onderliggende mutatie
van de onderliggende mutatie
14:16
by correcting the underlying mutation
242
844048
1849
in zelfs een klein deel
van de cellen in een orgaan,
van de cellen in een orgaan,
14:17
in even a modest fraction
of cells in an organ,
of cells in an organ,
243
845921
3516
14:21
delivering molecular machines
like base editors
like base editors
244
849461
2976
is het inbrengen van
moleculaire machines zoals base-editors
moleculaire machines zoals base-editors
14:24
into cells in a human being
245
852461
1767
in cellen van een mens
14:26
can be challenging.
246
854252
1169
nog altijd een uitdaging.
14:28
Co-opting nature's viruses
to deliver base editors
to deliver base editors
247
856962
3373
Inzetten van natuurlijke virussen
om base-editors af te leveren
om base-editors af te leveren
in plaats van de moleculen
die je verkouden maken,
die je verkouden maken,
14:32
instead of the molecules
that give you a cold
that give you a cold
248
860359
2198
14:34
is one of several promising
delivery strategies
delivery strategies
249
862581
2687
is een van de veelbelovende
leveringsstrategieën
leveringsstrategieën
14:37
that's been successfully used.
250
865292
1659
die al met succes is gebruikt.
Doorgaan met het ontwikkelen
van nieuwe moleculaire machines
van nieuwe moleculaire machines
14:40
Continuing to develop
new molecular machines
new molecular machines
251
868268
2365
14:42
that can make all of the remaining ways
252
870657
1868
om op alle overgebleven manieren
14:44
to convert one base pair
to another base pair
to another base pair
253
872549
2892
een basenpaar om te zetten
in een ander basenpaar
in een ander basenpaar
14:47
and that minimize unwanted editing
at off-target locations in cells
at off-target locations in cells
254
875465
4380
en ongewenste aanpassingen op onbedoelde
locaties in cellen te minimaliseren,
locaties in cellen te minimaliseren,
14:51
is very important.
255
879869
1200
is zeer belangrijk.
14:53
And engaging with other scientists,
doctors, ethicists and governments
doctors, ethicists and governments
256
881782
4706
Overleg met andere wetenschappers,
artsen, ethici en overheden
artsen, ethici en overheden
14:58
to maximize the likelihood
that base editing is applied thoughtfully,
that base editing is applied thoughtfully,
257
886512
4791
om de waarschijnlijkheid te maximaliseren
dat base-editen zorgvuldig,
veilig en ethisch wordt toegepast,
veilig en ethisch wordt toegepast,
15:03
safely and ethically,
258
891327
2381
15:05
remains a critical obligation.
259
893732
2000
blijft een cruciale verplichting.
Ondanks deze uitdagingen,
15:09
These challenges notwithstanding,
260
897525
1611
als je me zelfs maar
vijf jaar geleden had verteld
vijf jaar geleden had verteld
15:11
if you had told me
even just five years ago
even just five years ago
261
899160
3655
dat onderzoekers over de hele wereld
15:14
that researchers around the globe
262
902839
1651
15:16
would be using laboratory-evolved
molecular machines
molecular machines
263
904514
3539
in laboratorium geëvolueerde
moleculaire machines zouden gebruiken
moleculaire machines zouden gebruiken
15:20
to directly convert
an individual base pair
an individual base pair
264
908077
2997
om rechtstreeks individuele basenparen
te converteren naar andere basenparen
te converteren naar andere basenparen
15:23
to another base pair
265
911098
1182
op een bepaalde locatie
in het menselijk genoom
in het menselijk genoom
15:24
at a specified location
in the human genome
in the human genome
266
912304
2619
15:26
efficiently and with a minimum
of other outcomes,
of other outcomes,
267
914947
3825
en wel efficiënt en met een minimum
aan andere uitkomsten,
aan andere uitkomsten,
zou ik je hebben gevraagd:
15:30
I would have asked you,
268
918796
1168
15:31
"What science-fiction novel
are you reading?"
are you reading?"
269
919988
2474
"Welke science-fiction roman
ben jij aan het lezen?"
ben jij aan het lezen?"
15:35
Thanks to a relentlessly dedicated
group of students
group of students
270
923706
3460
Dankzij een onophoudelijk
toegewijde groep studenten
toegewijde groep studenten
15:39
who were creative enough to engineer
what we could design ourselves
what we could design ourselves
271
927190
4460
die creatief genoeg waren
om te vervaardigen
wat we zelf konden ontwerpen
wat we zelf konden ontwerpen
en dapper genoeg om te evolueren
wat we zelf niet konden maken,
wat we zelf niet konden maken,
15:43
and brave enough
to evolve what we couldn't,
to evolve what we couldn't,
272
931674
2925
15:46
base editing has begun to transform
that science-fiction-like aspiration
that science-fiction-like aspiration
273
934623
5040
begon base-editen
die science-fictionachtige
aspiratie om te zetten
aspiratie om te zetten
15:51
into an exciting new reality,
274
939687
1857
in een spannende nieuwe werkelijkheid,
15:54
one in which the most important gift
we give our children
we give our children
275
942250
3231
één waarbij het belangrijkste geschenk
dat wij onze kinderen geven
dat wij onze kinderen geven
15:57
may not only be
three billion letters of DNA,
three billion letters of DNA,
276
945505
3025
niet alleen de drie miljard letters
van ons DNA zijn,
van ons DNA zijn,
16:00
but also the means to protect
and repair them.
and repair them.
277
948554
3110
maar ook de middelen
om het te beschermen en te herstellen.
om het te beschermen en te herstellen.
16:04
Thank you.
278
952339
1151
Dank je.
16:05
(Applause)
279
953514
4502
(Applaus)
16:10
Thank you.
280
958040
1150
Dank je.
Translated by Rik Delaet
ABOUT THE SPEAKER
David R. Liu - Chemical biologistDavid R. Liu leads a research group that combines chemistry and evolutionary techniques to create revolutionary new medicines.
Why you should listen
During his PhD research at Berkeley, David R. Liu initiated the first general effort to expand the genetic code in living cells. As a professor at Harvard and the Broad Institute, Liu integrates chemistry and evolution to illuminate biology and develop next-generation therapeutics. He has published more than 170 papers and is an inventor on more than 65 issued US patents.
Liu's major research interests include development and use of genome editing technologies to study and treat genetic diseases; the evolution of proteins with novel therapeutic potential; and the discovery of bioactive synthetic molecules using DNA-encoded libraries. Base editing, phage-assisted continuous evolution (PACE) and DNA-encoded libraries are three technologies pioneered in his laboratory that are now widely used in the biomedical sciences. Liu has also cofounded six biotechnology and therapeutics companies, including Editas Medicine, Beam Therapeutics, Pairwise Plants and Exo Therapeutics.
Liu grew up in Riverside, California, where playing with insects in his backyard crystallized his interest in science. He also is passionate about photography and has been banned from playing blackjack at virtually every major casino in Las Vegas after developing a creative and highly advantageous card-counting system.
David R. Liu | Speaker | TED.com